中国粉体网讯 医药粉体技术创新，赋能新型给药系统开发！中国粉体网以“从粉体技术，论制药工艺”为主题，于2025年3月13-14日，在江苏南京举办“第七届全国医药粉体制备及物性表征技术高峰论坛”。会议期间，我们邀请到与会专家、学者做客“对话”栏目，进行视频访谈。本期我们邀请到的是成都正化医药科技有限公司李章才总经理。
成都正化医药科技有限公司 李章才总经理
1.中国粉体网：李总，贵公司目前在做的研究有哪些？有哪些制剂产品？
李总：目前公司以研发为主，属于科技型的研发企业。公司以改良创新的药物研究为主，主要针对慢病领域、急救领域的药物进行改良。相对于常规药物，这两块领域的药物改良更有未满足的临床需求与创新发展空间。目前公司产品主要是集中在复杂口服制剂和透皮制剂。口服复杂制剂，比如多颗粒系统、多体系混悬、多颗粒包衣、不同组合的混悬制剂等技术的口服制剂。透皮制剂，比如软膏、热熔胶贴膏、凝胶贴膏等，主要用于疼痛管理、精神神经类需要长期给药这一类药的改良。
延续之前研发积累，在这些基础上改一些慢病管理药物。另外，外用制剂这块目前的思路是跟医院合作，把一些具有改良潜力的药物先在医院验证，验证后直接备案或注册成院内制剂。
2、中国粉体网：李总，目前，对于原辅料相容性研究，有哪些方法？
李总：针对仿制药研发，国内仿制药大多是参照原研药处方工艺进行，如果没有大的改动，原辅料相容性研究相对简单一些，因为相对固定了辅料种类选择，基本上选原研制剂应用的几种辅料，顶多做一些不同厂家的替换，具体的研究方法跟创新药是一样的，比如做原辅料二元混合、做一些加速试验，考察外观、有关物质、含量变化等，通过这种方式来做仿制药的原辅料相容性研究。
针对创新药研发，不同企业具体做法可能不一样。原辅料相容性研究属于处方前研究的部分工作，在整个项目开发链上属于很小的一个环节，但是它又很重要，关系到后续产品的成形、质量及产品稳定性。创新药的原辅料研究，首先要选择合适的辅料种类，以口服固体制剂为例，要选填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，对这些辅料的选择，我比较推荐的做法是或从常用角度、或参考药物分子类似结构、理化性质类似的化合物已上市的药品处方都用了哪些辅料，参考设计并选定打算用的辅料，这样原辅料相容性研究的设计可能会相对简单一些。
3、中国粉体网：李总，在原辅料相容性考察中，哪些关键问题是最容易被忽略的？
李总：随着这些年仿制药一致性评价工作开展对制药行业研发水平的提升，早期比较粗放的研发方式后期也得到了提升，尤其是QbD理念的引入，关注到物料的关键属性。关键物料属性会决定原辅料相容性的关键问题点，例如辅料本身的杂质，比如过氧化物、醛类等，辅料本身带的杂质对原料或辅料之间会相互反应、产生影响，这些之前被忽略的问题，现在被大家慢慢所关注到。
另外，比如微环境，辅料本身pH值微环境，可能会对原料尤其是pH敏感的原料稳定性产生影响。这些因素如果前期被忽略，就可能影响后期药物的稳定性。还有辅料与辅料、辅料与原料发生化学反应，例如伯胺与乳糖会发生美拉德反应，继而产生变色。再比如羧基原料和醇类辅料可能会发生酯化反应，醇类辅料与之类药物发生酯交换反应等等。有时候这种酯化反应很缓慢的，时间很长，尤其是比如包衣粉和片芯中原料的反应，包衣粉有些成膜材料是醇类的比如PVA，就可能与羧基类原料药成酯，这些反应可能在长达两三年稳定期的过程中，经过一年多才发现，类似这种问题就很容易被忽略掉。
还有些药物比较特殊，它的特殊物理性质容易被忽略。例如有些药物的结构是不稳定的三元环，在压片、共研磨混合、粉碎等这些机械应力的作用下，就可能造成它的降解或者新的杂质生成。这种物理应力的影响往往在传统的二元混合考察方法下不易发现而被忽略。往往容易影响整个项目后期的推进。
4、中国粉体网：李总，在原辅料的机械应力考察中，如何提前评估药物在不同加工工艺下的稳定性变化？
李总：一是从结构上看，这种药物是否稳定，二是从工艺本身，预期要用到什么工艺。从一开始设计原辅料相容性研究时，就刻意模拟这样的工艺，做一些极端化或者不同梯度条件的模拟进行考察。例如过度粉碎，即不同强度的粉碎、不同强度的机械力研磨，不同条件下分析药物到底耐不耐受，检测有无杂质增加、晶型有无变化等。通过这样刻意模拟，做一些预测。
5、中国粉体网：李总，在原辅料相容性研究中，如何综合考虑药物与辅料的物理特性和化学反应，以实现更全面的相容性评估？
李总：如果要全面的相容性评估，除了考虑物理特性、化学特性，其实还有它本身辅料功能、生物学等因素。物理特性、化学特性，都是大家常规预料到的，前面提到的很多是这两方面的问题。而功能性方面，比如崩解剂或粘合剂选择不合理的话，刚开始崩解或溶出很好，但是放一年半载之后，稳定性可能就发生了变化。溶出变快或者变慢了，就是没考虑原辅料相容性的功能性因素。比如润滑剂硬脂酸镁与崩解剂或粘合剂反应或选择不合适等，都会造成溶出的变化。
另外，生物学方面，要重点强调是包括相容性问题影响药物吸收、生物利用度等，有些药物在简单的二元混合尤其是固体混合的状态下，无法预估生物学。比如有的药物在体内或与食物同时服用时，食物里的钙离子、镁离子、其他配位金属离子等对药物形成螯合物，螯合之后变成大分子，就可能改变体内的吸收，这就属于生物学方面的影响，常规做法不容易被预测，也更容易被忽略。因此，生物学的影响也比较关键。
很多药物上市之后才发现，生物利用度跟饮食或服用方法相关，就只能在说明书中去特意强调，不能与某些食物同食或避开某些食物。或者加一些起螯合作用的食物比如柚汁，柚汁能螯合钙离子。其实通常说明书将这些限定下来，可能就是前期设计没有考虑周到。例如氨录地平、非洛地平，尤其是氨录地平，有说仿制药吃了之后效果不好，但实际上，有没有可能是每个人服用的状态不一样。另外，处方里有磷酸氢钙辅料，不同来源的磷酸氢钙在无定形多少或结晶度高低等方面有没有差异。辅料的这种差异会不会导致游离的钙离子水平变化，而引起体内氨录地平因螯合而发生吸收变化？当然这些需要更多的研究去证实。但是比如艾曲泊帕这个药物、或者一些四环素类药物受钙离子螯合而影响吸收的结论是得到证实了的。艾曲泊帕的案例已经证实，加入VE TPGS这种辅料就能降低螯合影响，因此也就提示了这种类型的原辅料相容性问题的新的解决思路。
中国粉体网：非常感谢李总接受我们的采访！
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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