中国粉体网讯 2021年4月8-9日，由中国粉体网主办的“第三届全国医药粉体制备及物性表征技术高峰论坛”在江苏南京隆重召开，期间，我们邀请到与会专家、学者做客“对话”栏目，进行视频访谈。本期为您分享的人物专访是来四川科伦药业股份有限公司的陈彪固体制剂总监。
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陈彪固体制剂总监
中国粉体网记者：陈总监，您好。据我们了解您从事固体制剂研发、生产工作已长达25年，具有丰富的固体制剂研发、放大和产业化经验。目前国内口服固体制剂一致性评价药学常见问题有哪些？
陈总监：好的。一致性评价药学常见问题主要包括参比制剂的选择与评价、原料药、辅料和包材的研究、处方工艺研究、质量研究、稳定性研究、记录和文件管理等，下面重点就我们研究中经常关注的几个问题分享如下：
（1）原料药的初始粒度未控制，导致中间产品粒度波动大。
目前审评要求无论原料药的BCS分类如何，粒度作为影响产品质量的因素之一，均应进行必要的评估和控制。
对于中间过程需要进行粒度控制的产品，建议其原料也要同步建立粒度控制标准。原料预处理（粉碎）后，其粒度的大小与众多因素有关，包括粉碎机的转速、进料速度、筛皮目数、压力等。这些粉碎工艺参数是会定入工艺规程的，但除此之外，原料初始粒度的大小，对于粉碎后粒度的影响至关重要，原料的批间差异，会造成制剂质量的不可控。因此研发时必须采用不同粒度大小的多批次原料，考察初始粒度，在既定工艺参数下，与粉碎后粒度的关系，并以制剂质量进行评价，制定一个科学合理的粒度范围。
（2）原料药杂质研究是发补的高频点
一般一致性评价前原注册标准原料杂质控制少、限度高，缺少元素杂质和基毒杂质等内容，在一致性评价的申报中就应结合当前的技术审评要求、国内外最新药典要求及ICH Q3与M7相关要求进行原料药内控标准的研究与提高。
当前毒性杂质是杂质研究的热门。如前段时间缬沙坦检测出的NDMA事件。各国药监机构高度重视，相继发布了不少指南。CDE于2020年5月发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》的通告，要求申请人在原料药研究和生产中对亚硝胺类化合物进行评估和控制。
（3）总混物料中控含量测定不准确，据此签片重导致成品含量发生偏移
部分品种由于API与辅料的粒度差异较大，由于取样器本身或取样位置原因，容易发生离析分层，单点取样代表性不足，或者在含量测定称量时，因为二次转移发生分层，造成含量测定不准确。出现这种情况，可以采用多点取样，或者取样后全转移的方式解决。
（4）部分申报工艺耐受性不足
工艺耐受性，是指在既定的工艺参数范围内操作，产品质量稳定、波动小。耐受性差的品种，参数有一定波动，操作细节有一定变化都会导致产品质量有较大波动。例如，高效湿法制粒，我们如果设计的制粒时间为1分钟以内，按此确定的处方工艺，今后商业化生产，工艺的微小波动对产品质量的影响可能较大。如果设计的制粒时间为5分钟左右，相应的处方可能需要进行调整，使产品在这一制粒时间下，溶出曲线与原研仍然能够相似。但这样设计的处方工艺，在商业化生产时会具有较好的耐受性，工艺操作的微小变动(制剂变异和工艺变异)不会对产品质量带来较大的波动。
（5）未考察设备长时间运行对产品质量的影响
有的品种，在中试放大阶段，压片情况很正常，各项指标都显示较为良好，放行进入工艺验证后，批量比中试大一倍或几倍，压片时间也相应增加，结果由于设备长时间运行导致出现涩冲、裂片等现象。因此对于部分风险高的工艺步骤，尤其是压片，应考虑设备长期运行后，可能出现的处方耐受情况，应对设备、工艺进行再优化。
（6）部分品种对湿热特别敏感，要有保障措施
有一些品种，对于湿热特别敏感，如果包装密封性不好，那么在加速条件下杂质增长非常迅速，在长期试验条件下，杂质有超标的风险。但我们知道，通常的包装设备很难达到包装密封性百分之百合格，这样产品就会存在质量风险。现在的监管，“四个最严”，我们经受不起任何一次抽检不合格！针对这类品种，建议在包装设计上，要有万全的考虑。比如，可以在泡罩包装的基础上，增加防潮袋次级包装；或者在包装完成后，对每一个包装单元进行密封性检测，才能将产品放行到市场上。
（7）参比制剂与自研制剂溶出现象不一致时，溶出方法的选择问题
建立具有区分力的方法，来评价药品与参比制剂的体外溶出差异；应关注参比制剂与自研制剂溶出现象的一致性，比如参比制剂为溶蚀型或崩散型片剂，在处方工艺设计时，尽可能保持溶出现象与参比一致；如果无法做到一致，体内还是有可能做到生物等效的，但是不同体外评价方法（桨法或蓝法）的溶出差异可能比较大，方法选择要慎重，尽量选择溶出均一性好的方法。
（8）关于成本问题
现在仿制药或一致性评价品种一旦获批，就可能面临集采，集采将“成本优势“提到了前所未有的高度，如果成本不具备竞争力，这个品种就完全没有价值。我们说“成本源于设计”，研发阶段的设计是至关重要的，这是决定成本的“先天”因素，包括处方的筛选、工艺路线的选择、原辅料供应商的选择、包装形式的选择、批量的设计等。产品获批后，工艺的连续化、自动化改造，收率提高，劳动效率提高，批量扩大等，这些是影响成本的“后天”因素。降成本的理念，要贯穿研发、生产、检验、运输等全生命周期、
中国粉体网记者：陈总监，口服固体制剂一致性评价项目放大过程中，常见的粉体影响因素有哪些？
陈总监：一致性评价放大过程中，常见粉体影响因素归结起来有三个方面：
（1）原辅料的影响：晶癖、晶型、粒度、比表面积、孔隙率、粗糙度、运输方式、静电吸附等，这些因素最终会影响工艺的混合均匀性而影响制剂含量，影响可压性和流动性而影响制剂的成型和溶出。
（2）工艺的影响：预处理、混合、制粒等工艺过程均会对粉体的强度、粒径分布、流动性、充填性等产生影响，工艺的影响往往同时伴随设备的影响，例如粉粹设备（万能粉粹比锤式粉粹PSD更窄、分布更均匀）
（3）转移、取样的影响：粉体转移、暂存、上料等过程不可避免会导致离析分层，这会导致粉体的堆密度、粒径分布、甚至含量均匀性等发生变化；粉体取样的位置、取样方式、取样时间等均会对最终粉体测定结果产生影响。
总体来讲，放大过程中要结合API性质、设备的影响以及工艺特点来确保粉体性质可以与中小试桥接，不发生偏移。
中国粉体网记者：陈总监，粉体常用的评价方法有哪些？
陈总监：粉体需控制的理化性质一般包括粒度及粒度分布、粒子的形态、比表面积、空隙率与密度、流动性与充填性、吸湿性等。粉体粒度常用的评价方法有筛分法、激光衍射法等，流动性可以测休止角、卡尔指数评价，一般休止角小于40°粉体的流动性较好，同时堆密度与振实密度也可以反映粒子间的相互作用、充填性、压缩性等。颗粒形状可以用光显微镜法、颗粒强度可以用直接碾碎法等等。
中国粉体网记者：陈总监，目前常见粉体影响因素的研究应用如何？
陈总监：从设备、检测设备、生产工艺来谈。
1.设备方面：机械粉粹首选锤式粉粹机，PSD窄，技术难点在筛选设计（散热、运动轨迹），用的多的粉瑞德、FIZIMIL等，国产设备目前也做的不错。气流粉粹：上海诺泽的气流粉与瑞典进口设备差不多，价格更优，国产的信宜特也做得不错。
2.检测设备这块：一般用马尔文进口设备居多，我看丹东百特的设备也非常不错，检测设备的精密度很重要。
3.生产工艺：固体制剂的工艺与粉体性质息息相关，一定粉体性质决定制剂的关键质量属性（特别是含量和溶出、成型等），在这方面对工艺桥接很重要，例如粉体粒径分布会决定体外溶出曲线的相似性和批间均匀性等。
中国粉体网记者：感谢陈总监的分享，谢谢！
（中国粉体网编辑整理/黑金；视频剪辑/小郭同学）
