中国粉体网讯 2023年04月24日，国家药典委发布了17个标准草案公示，涉及微生物检测、高效液相色谱法、波层色谱法、原则杂质限度分析仪器确认等多个领域。
01 分析仪器确证指导原则
我委拟制定分析仪器确证指导原则。
修订说明
一、制修订的目的意义
分析仪器确证是分析仪器全生命周期使用过程管理的重要组成部分，其目的是确保仪器性能可靠，测量所获得的数据可靠、准确，持续符合预期用途。该指导原则旨在通过建立统一的技术指南，对药品质量研究、药品生产质量控制和药品检验中如何进行分析仪器确证提供指导，对如何进行分析仪器设备分类、确定确证范围以及仪器确证各阶段的具体实施提供参考，确保实验室分析仪器全生命周期内的规范管理，促进实验室质量管理与国际接轨。
二、起草过程
按照国家药典委员会标准提高课题任务要求，上海医药工业研究院有限公司作为承担单位，组织开展调研，对比研究国内外法规和指南，结合我国国内仪器计量、认证等特点，起草了“分析仪器确证指导原则（草案）”，经药典委理化分析专委会审议，现面向社会各界公开征求意见。
三、制修订的总体思路
为使指导原则具有可读性、学习性、实用性和指导性，对草案内容分章节循序渐进地阐述，并在各章节中分层次介绍相关内容。全文共分为七个章节：前言、数据质量组成、分析仪器确证过程、分析仪器确证实施、软件验证、变更控制和确证文件管理。
四、需重点说明的问题
1.名词Qualification的翻译
本指导原则将Qualification、Verification和Validation分别译为确证、确认和验证。AnalyticalInstrumentQualification译为分析仪器确证。
2.关于需求说明书（URS）
用户需求说明书（UserRequirementsSpecification，URS）定义了实验室的特殊需求以及仪器必须满足的技术和运行要求，是设计确证的重要部分，作为仪器确证的重要依据之一。
设计确认（DQ）包括：实验室提出用户需求说明书（URS）；供应商有针对性回复URS并提供相关文件；实验室确认供应商DQ以保证仪器的预定用途。
02 元素杂质限度和测定指导原则
我委拟制定元素杂质限度和测定指导原则。
修订说明
一、目的意义
存在于药品中的元素杂质不能为患者提供任何治疗作用，某些元素杂质甚至有一定的毒性，或者可能影响到药物稳定性，所以它们在药品中的量需被控制在可接受的限度范围内。2008年2月EMEA发布实施《金属催化剂或金属试剂残留限度指南》，拟定了14种金属催化剂或金属试剂残留限度。ICH于2014年11月发布了Q3D元素杂质指导原则，采用基于风险的方法对元素杂质进行评估，对药品全生命周期内存在的元素杂质进行控制。美国药典、欧洲药典、英国药典紧跟其后，纷纷参考ICHQ3D出台了元素杂质相关的通则。
目前《中国药典》还未收载元素杂质限度和测定方法相关的通用技术要求。因此，研究制定《中国药典》元素杂质限度和测定通用技术要求，将更好地保障我国人民群众用药安全，并使《中国药典》通用技术要求与国际标准接轨。
二、总体思路与起草过程
2021年江西省药品检验检测研究院承担了国家药典委员会国家药品标准提高课题“元素杂质限度和测定通用技术要求的制定”。经药典委相关专业委员会审议，经过多次修改完善，制定了“元素杂质限度和测定指导原则（草案）”，面向社会各界公开征求意见。 该指导原则参考ICHQ3D（R2）、美国药典、欧洲药典等元素杂质控制要求，并结合多个不同给药途径药品中元素杂质测定的实验数据进行制定，提供了评估和控制药品中元 素杂质的有关依据，以及元素杂质种类及其限度的确认方法，为元素杂质测定方法的选择、建立、验证和使用提供指导。在结构框架上，涵盖了ICHQ3D中的大部分内容。在形态、评估、控制阈值和元素杂质的控制方面，与Q3D内容一致，为药品生产企业如何对其产品进行风险评估和控制提供参考和指引，体现出了药品生产企业的主体作用。
对于测定法部分，分为供试品制备、方法选择、方法验证和系统适用性四个部分进行详细描述。
03 色素检测法建立指导原则
我委拟修订《中国药典》2020年版9303色素检测法建立指导原则（原9303色素测定法指导原则）。
修订说明
一、目的意义
色素广泛使用于药品行业，可作为辅料着色剂用于化学药品或中成药的包衣和胶囊壳中，起到易于辨识、提高患者顺应性、增加药品稳定性等作用；但也存在着中药材及饮片染色的违法行为，以掩盖中药材的低劣质量。任何非法添加、超量、超范围使用色素都可能对人民群众的用药安全造成影响。
2020年版《中国药典》9303色素测定法指导原则，以中药为例建立了27种色素定性、定量检测方法。鉴于该指导原则为药品（中药、化药、辅料）中作为辅料合规使用色素的检测和可能出现的非法使用色素的检测提供方法指导，因此有待补充辅料、制剂等基质的色素检测方法建立基本原则；色素品种繁多，现有品种尚不能涵盖可能用以染色的常用色素，有待进一步扩展色素种类；随着检测分析技术的发展和实际检测需求，有待进一步收载高效液相色谱-高分辨质谱联用法等更多灵敏、准确的检测技术。 综上，国家药典委员会委托上海市食品药品检验研究院牵头承担完成了“《中国药典》9303色素测定法指导原则修订研究”国家药品标准提高课题，制定了“《中国药典》色素检测法建立指导原则”修订草案。
二、总体思路与起草过程
按照国家药典委员会标准提高课题任务要求，本次研究拟将2020年版《中国药典》9303色素测定法指导原则中监测的色素品种扩充至59种；扩大研究样品的基质范围，补充中药材基质，新增中成药、辅料（明胶空心胶囊）检测方法；建立从定性筛查到定量测定等多方位需求的高通量检测方法；将高分辨质谱法引入指导原则，提高检测方法的专属性，避免产生假阳性结果；并按照不同色素类别制定检测策略，针对辅料、制剂以及中药非法染色等特殊情况下色素检测方法的建立，制定指导原则。
起草过程中，起草单位将监测色素种类增加至59种，并按照C.I.索引规范了名称；优化了中药材和制剂基质的前处理方法，新增了明胶空心胶囊的前处理方法；修订了高效液相色谱-三重四极杆质谱法，优化色谱质谱条件，完成方法学验证；采用高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法新建高分辨质谱定性检测技术，完成方法学验证；按基质类型和色素化学特性进行分组，形成不同场景下的检测策略，并对原指导原则中的薄层色谱法和高效液相色谱法的文字叙述进一步做了规范和统一；由上海中药标准化研究中心、广西壮族自治区食品药品检验所、大连市药品检验检测院进行方法复核，复核结果基本一致。
起草单位根据检测方法建立及复核结果，起草了色素测定法建立指导原则（草案），并于2020年报送国家药典委员会。经理化分析专委会的审议，经过多次修改规范，完成了《中国药典》“色素检测法建立指导原则（草案）”。
三、需重点说明的问题
色素的唯一性标识。
目前，色素商品名同物异名或异物同名现象较普遍。英国染色家协会和美国纺织化学家与染色家协会共同主编出版了《染料索引》（ColorIndex，C.I.），对色素采用了统一的命名和编号，包括应用类属名称和结构编号。为规范色素名称，本指导原则草案中列出各色素的C.I. 索引号作为色素的唯一性标识。另外，常见的编号系统还有：欧盟食品添加剂编号（EUNo.），美国食品、药品和化妆法案编号（FD&CNo.）。
本次修订的主要内容。
修订标题为“色素检测法建立指导原则”；增加可合法使用色素的规定和方法等内容，淡化中药非法染色的相关表述，更明确指导原则应用场景；基本原则中针对辅料、制剂及可能出现的非法染色等特殊情况，形成方法建立策略，并完善增加无机色素检测相关内容；基本内容中增加液相-高分辨质谱法，与液相-三重四级杆质谱法中相类似内容进行适当合并，并为液相质谱联用法。
04 中药中真菌毒素测定指导原则
我委拟修订《中国药典》2020年版9305中药中真菌毒素测定指导原则。
修订说明
一、目的意义
2015年版《中国药典》9305中药中真菌毒素测定指导原则，涵盖了7类11种真菌毒素检测方法。但经过方法转化，7类11种真菌毒素的具体检测方法已经收录入2020年版《中国药典》2351真菌毒素测定法。此外，随着近年来研究的深入，发现了中药材、饮片及中成药中真菌毒素感染的新现象和特点，新的毒性明确的真菌毒素种类不断在中药材和饮片中检出，中成药中也相继发现真菌毒素感染，高通量筛查方法的建立和验证等内容急需纳入指导原则。因此，国家药典委员会委托上海市食品药品检验研究院对《中国药典》9305中药中真菌毒素测定指导原则进行修订。
二、总体思路与起草过程
按照国家药典委员会标准提高课题任务要求，对真菌毒素种类、检测方法及应用策略、新的真菌毒素测定方法进行了研究，并探究了中药中真菌毒素感染规律，对监控品种提出建议。经过研究，起草了以下内容：
（1）增订了真菌毒素种类，涵盖主要五大产毒菌属所产的毒性强、污染率大、关注度高的真菌毒素种类，并引入了隐蔽型真菌毒素的概念。
（2）系统介绍了真菌毒素的多种检测方法，并针对每种方法的特点与实际检验的需求与应用特点，详细表述了各种测定方法的应用策略。
（3）增订了桔青霉素高效液相色谱法与液相色谱-串联质谱法两种定量检测方法。开发了通用样品前处理方法，建立了色谱质谱条件，考察了多个代表性中药基质，完成方法学验证，回收率为80.7%～140.9%，精密度为0.8%～7.1%。
（4）增订了采用高效液相色谱-三重四极杆质谱技术同时对33种真菌毒素进行高通量快速筛查的检测方法，系统研究了提取和净化前处理技术，建立了色谱质谱条件，选取代表性中药基质进行了方法学验证，中药材和中成药中33种化合物的检出限为0.5～200mg/kg。
（5）建立了中药中75种真菌毒素污染数据库，采用了真菌毒素筛查技术对40余种药材、10余种中成药共2000余批样品进行了筛查，分析了相关感染规律，对相关检测品种提出了指导意见。
山东省食品药品检验研究院、天津市药品检验研究院、浙江清华长三角研究院三家单位对指导原则中新增订的方法进行了复核。经复核，三家复核单位的复核结果均与标准起草单位基本一致，复核意见均认为：增订的33种真菌毒素快速筛查方法和桔青霉素的测定方法均具有较强的可操作性、灵敏、快速、高效、专属。
课题组根据协作研究结果，参考国外药典收载的内容，起草了9305中药中真菌毒素测定指导原则修订草案，并于2020年报送国家药典委员会，药典委理化分析专委会对本草案进行了审议。起草小组按照审核意见，对增订的真菌毒素种类按照国内外法定限量标准和毒理学数据进行了调整，并对文字进行了多次修改规范描述，完成了《中国药典》“9305中药中真菌毒素测定指导原则”修订草案。
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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