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关注API一级粒子的粉体性质!——访沈阳药科大学崔福德教授


来源:中国粉体网   平安

[导读]  一致性评价过程中,仿制品的制备一定要关注原研制剂的API一级粒子的性质,如粒径、晶型、晶癖!

中国粉体网讯  由中国粉体网主办的“2019全国医药粉体制备及物性表征技术高峰论坛”已圆满落幕。在此次论坛上,来自沈阳药科大学的崔福德教授作了题为《粉体技术在口服固体制剂中的应用》的精彩报告,得到与会专家和企业代表的高度评价。



©Song Weidong/Cnpowder.com.cn
崔福德教授

在报告开头,崔福德教授为参会代表普及了粉体、一级粒子、二级粒子等最基础的概念,以及粉体的第一性质、第二性质,并提示我们注意粉体的性质其实很难用一个数值来表征的,如粒径,就是平均值,有分布范围,而且重现粉体的处理过程有一定的难度。报告中,崔教授着重指出粉体性质对保障固体制剂质量的意义。保障制剂产品质量的三大基本要素:药用辅料、制备工艺技术及制备设备都是围绕着粉体性质的调整优化而设计操作的。


崔福德教授报告PPT

讲完概念性的知识之后,崔教授又将粉体性质与口服固体制剂的溶出联系起来,指出固体制剂的溶出与一级粒子的大小、形状、晶型等粉体性质紧密相关。据崔教授讲,在一致性评价过程中,仿制品不等效的制剂因素多数出现在一级粒子的粉体性质上!由此,崔教授在报告中呼吁:关注口服固体制剂的体内外溶出!关注API一级粒子的粉体性质!

在固体制剂的制备过程中,粉碎过筛是唯一对API一级粒子的加工过程,也就是对原料药进行适宜粒径的优化过程。需要注意的是,无论BCS分类如何,都要控制API的粒径,以保证粉体操作的重现性;而粒径的控制并不是要过多少目筛,而是要具体知道API的粒径范围,特别是对于难溶性药物而言,以保证药物溶出的重现性。

粉碎过筛的目的,除了有利于混合均匀及提高药物的溶出速度之外,对颗粒压缩成形性亦有影响。崔教授引用相关的研究报道指出:原料药的颗粒大小(无论是直接压片,还是湿法制粒压片)对片剂的硬度有极大的影响。同时,崔教授再一次强调:一致性评价过程中,仿制品的制备一定要关注原研制剂的API一级粒子的性质,如粒径、晶型、晶癖!(这部分研究原研制剂一般是保密的)

在本届医药粉体论坛茶歇期间,粉体网编辑记者就线上渠道收集的几个网友关心的问题请教了崔教授。其中一个问题是:“粉体混合时总是不能达到百分之百的均匀,怎样才能最大地提高混合均匀度?”崔教授直言,混合均匀度达到百分之百是不太可能的。正如她报告中所讲过的,颗粒是运动的最小单元,无论怎么混合它还是颗粒状态的,不同位置的取样都不一样。因此理论上达到百分之百混合均匀是不太可能的,只能是要求它的宏观分布均匀、标准偏差越小越好,就是它的RSD尽量小一点就好。

当记者就另一问题:“粉体溶解的比较慢,加什么可以加速溶解?”请教崔教授时,她回答说,首先应考虑粒径大小对溶出速度的影响,其次可以考虑加一些表面活性剂增加亲水性,如十二烷基硫酸钠等;如果这些都不行的话,就得考虑采用固体分散技术等其他制剂技术。

讲到粉碎过筛之后的另一加工过程:制粒,崔教授在报告中特别指出:制粒工程是保证片剂质量的关键步骤。制粒方法的不同,导致所制的颗粒的粉体性质大不相同。从而影响片剂的崩解性、溶解性、含量均匀性及片剂的硬度。在接受粉体网记者的采访时,崔教授提到,最近美国学者来访时说,在美国干法制粒压片有取代直接压片的趋势。虽然干法制粒制的颗粒有颗粒致密、粒子强度大、细粉比较多的缺点,但处理得当,适于湿热不稳定药物的压片。

关于最后的压片过程,有网友提出两个相关的问题,其一是:“粉末直接压片,压片不成形,如何解决?”,第二个是:“粉末直接压片要增大粉体的堆密度,除了使用密度大的辅料,还有什么其他的办法?”

针对前一个问题,崔教授回答说,药物粉末一般流动性差,压缩成形性差,不太适合直接压片,因此通常是加一些辅料改善药物的不良粉体性质。如MCC,交联PVP,预胶化淀粉等,然后可以加一些干粘合剂。靠辅料的力量来提高粉体的流动性,压缩成形。

对于后一个问题,崔教授认为,粉末直接压片就是原料药和辅料混合以后压片,并没有对它进行其他加工过程,因此没办法提高它的堆密度。如果加的辅料的堆密度很大,容易在流动过程中分离。密度大的受重力影响大,往底下走;轻的往上走。粒径大小不同,小颗粒在缝隙中往下走,大颗粒上浮。因此像这样的直接压片,在整个操作过程中,密度不同,粒径不同,容易分层,最后含量均匀度不合格。

解答完以上两个问题,崔教授又对粉体网记者讲了直接压片过程中存在的弊端。直接压片作为最短的一个操作过程,有其优点,但是突出的问题是辅料用量比较大、辅料的成本比较高。靠辅料的力量可以解决原料药粉体压缩性不好、流动性不好的问题,但所加的大量辅料都是比较好的高分子材料,成本比较高。而且,原料药和辅料的粒径不一样,密度不一样,重量不一样,容易早早地就离析了,最后导致含量不均匀。所以现在用干法制粒压片法,在制粒以后,不仅能改善流动性,而且各成分不易分离。干法制粒压片法也许真可能代替直接压片法。

后记

在全国医药粉体论坛上,崔教授不仅为我们带来了精彩的报告,而且全程一天半、十多场的会议报告她坚持在台下倾听;她不仅接受了粉体网记者的采访,而且在本文初稿发给她之后,她立即做了非常细致、多达数十处的修订。她是中国药剂学的学科带头人,也是一位年逾七旬的长者。感谢!致敬!

(注:本文由中国粉体网编辑记者根据崔福德教授的报告《粉体技术在口服固体制剂中的应用》及采访录音稿整理而成,经崔教授审订。)

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