中国粉体网讯 吸入制剂是指应用于肺部给药系统的一种药物剂型。吸入制剂需要借助吸入给药装置实现药物递送，大多属于药械组合产品，也属于复杂制剂，目前上市产品主要有吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂及吸入用液体制剂4类。吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生至关重要的影响，因此质量控制研究部分是吸入制剂的临床前乃至临床研究重点之一。
一、肺部吸入制剂体外评价方法
吸入制剂的体外评价是为了保证产品在给药后释放的药物剂量准确、均一，同时保证产品在有效期内稳定。吸入制剂体外评价方式主要包括以下3个方面：递送剂量及递送剂量均一性、空气动力学粒径分布、喷雾模式和喷雾形态。
递送剂量是直接测量1个单位剂量的药物量，是评估产品实际递送剂量与标示量差异的重要指标，是反映患者可能吸入药物量的重要方式。递送剂量均一性则反映了同一批次间不同吸入装置递送剂量的差异。通过递送剂量与递送剂量均一性的控制，保证了药品使用过程中递送剂量的准确性，避免了单次剂量过高，超过安全剂量；或者单次剂量过低，达不到有效剂量，起不到治疗效果。
空气动力学粒径分布（APSD）是吸入制剂体外评价的重要指标，可表征药物粒径大小及分布，测试方法有碰撞法、激光衍射法和飞行时间粒径分析仪，其中前两种方法较常使用。碰撞法检测吸入制剂空气动力学粒径分布是模拟了气溶胶经呼吸道至肺部传导气道的沉积过程，因此FDA建议至少采用两种原理的检测方法进行吸入制剂体外粒径分布的研究，且其中1种必须采用多级碰撞法。激光衍射法因其检测快速，检测结果重复性较好而被开发用于检测吸入制剂粒径分布。目前该法已经成功应用于测定气雾剂、喷雾剂和雾化吸入溶液的粒径大小及分布，亦可用于无载体粉雾剂的粒径分析。
喷雾模式和喷雾形态的特征描述是评价气雾剂的定量阀和驱动器性能的重要指标，能反映出驱动器孔径的大小和形状、阀门定量室大小、阀杆小孔的大小、容器中蒸气压以及处方性能等的差异。在吸入制剂仿制药开发过程中通过测量喷雾的形态角度和宽度，分别计算仿制制剂和参比制剂上述参数的几何平均值，并根据产品情况设定可接受限度。
二、肺部吸入制剂体内评价方法
吸入方式、呼吸模式以及气道解剖和形态构造等许多因素均会影响吸入制剂的APSD，从而影响药物在肺部的沉积，因此需要选择恰当的研究方法评价吸入制剂的肺部沉积量和全身暴露量。目前采用的吸入制剂体内评价方法主要有两种：药动学研究与放射性核素成像。
药动学研究多用来确定药物在全身的吸收、分布、消除等，通常使用最大血药浓度（Cmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）和达到Cmax的时间（Tmax）等参数来描述。吸入给药时药物除会沉积在肺部，还会沉积在上呼吸道，而沉积在上呼吸道的药物很有可能会吞咽到胃肠道被吸收。
放射性核素成像通过使用放射性核素99mTc作为处方中的放射性标记物，经伽马闪烁扫描法用于定量吸入给药的体内研究，可量化沉积在肺部、上呼吸道的药物以及残留在装置和呼出的药物，还可对吸入制剂的吸入行为和影响药物沉积的因素进行本质上的探讨。
随着呼吸道疾病的发病率和病死率逐年上升，肺部吸入给药作为治疗多种疾病的无创给药方法及其独特优势已成为药品市场的热点。但是由于吸入制剂技术壁垒高，长期以来，我国吸入制剂市场被外资垄断，本土药企市占率不足10%。
公开数据统计，2022年中国吸入制剂市场规模超过420亿元，同比增长近10%，增速是全球范围的近2倍。阿斯利康、勃林格殷格翰、GSK等跨国企业牢牢把控全球市场。2021年国内呼吸系统疾病吸入制剂市场中，布地奈德、布地奈德福莫特罗、沙美特罗替卡松、特布他林、噻托溴铵，这前五大品种均为跨国药企旗下产品，合计市场占比约70%。
2020年、2021年，CDE连续发布《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》、《境外已上市境内未上市经口吸入制剂仿制药临床试验技术指导原则》，为指导中国吸入制剂产业指明了方向。在此期间，一批专注开发吸入制剂的企业经过长期的积累，产品开始获批上市，其中以溶液型的吸入产品占绝大多数。但要清醒意识到，在临床需求大、壁垒更高的复杂吸入制剂板块，国内与国外厂家依然存在巨大的差距，亟需国内吸入制剂企业快马加鞭。
2024年7月3-4日，中国粉体网以“从粉体技术，论制药工艺”为主题，将在山东的济南中海凯骊酒店举办“第六届全国医药粉体制备及物性表征技术高峰论坛”，届时来自山东省食品药品检验研究院徐玉文化学药品室主任将作《吸入制剂质量评价关键技术研究及其在标准中的应用》报告，基于吸入制剂药械组合产品的特殊性和复杂性，报告主讲人将介绍其质量控制与评价关键技术，如沉积分布、微细粒子以及喷雾特性等质量属性和标准控制策略，同时结合现行法规政策和标准制定指导原则，介绍吸入制剂关键评价技术在新药研发、药品评价检验以及药品质量标准提升中的应用。
报告人介绍
徐玉文，博士，主任药师，国家药典委员，泰山产业创新领军人才，山东省食品药品检验研究院首席专家、化学药品室主任，山东省改革创新团队负责人，山东大学、山东中医药大学硕士研究生导师，山东省药学会药分专业委员会主任委员。
承担国家科技重大专项、山东省重点研发计划等课题30多项，获山东省科技进步奖一、二等奖，主要研究方向为药品杂质分析、吸入制剂与透皮制剂体外评价和药品质量标准研究。
资料来源：
1、周学海，张成飞等.肺部吸入制剂评价方法研究进展
2、注册圈：吸入制剂的中美考量
3、健识局微信端：呼吸关乎你我他，吸入制剂创新企业长风药业实现盈利延展创新“无人区”
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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