中国粉体网讯 干粉吸入剂又称吸入粉雾剂（dry powder inhalation，DPI），是指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂[1]。一般情况下只有空气动力学直径为1～5μm的颗粒才能进入肺部，更小粒径的颗粒有被呼出的风险，商业化的粉雾剂大都是通过气流粉碎得到API微粉，在这个过程中，压缩空气与药物颗粒一起进入粉碎腔，颗粒通过空气加速然后相互碰撞减小颗粒粒径[2]。
DPI不含抛射剂，多为呼吸驱动，即“被动式”。DPI具有众多优势，如：不含氢氟烷烃类抛射剂，避免抛射剂对大气臭氧层的破坏；不使用压力容器使得装置简单易用；对于多肽和蛋白质药物，干粉的室温稳定性好且吸入的效率高，不易被微生物污染等[3-4]。DPI是相当复杂的药物递送系统，要做到精确分配剂量，递送药物到吸入气流，并将粉末解聚成可吸入的颗粒，其性能取决于以下因素[5]：①药粉；②处方；③气溶胶的产生和经吸入装置递送。DPI中粉末的特性是影响其体内外吸入效果的重要因素之一。本文就DPI粉末特性及粉体颗粒表征技术进行综述。
2 干粉吸入剂的粉末特性
粉体中的颗粒本身复杂多变，需要用一系列理化性质来描述：粒径及粒度分布、形状、表面构造、表面积、密度、内聚、黏附性、弹性、塑性、孔隙率、产生静电的可能性、吸湿性、硬度及脆碎性、非晶型含量等。下面从几个影响DPI性能的方面阐述。
2.1 粒径[6]
空气动力学粒径是反映肺部沉积和最终疗效的最重要的性质之一。一般认为，当药物的空气动力学粒径范围在1～5μm时，能够到达最有效吸收部位的外周气道，大于5μm的粒子通常沉积在口腔或咽喉，小于0.5μm的粒子不会沉积，随布朗运动继续前行。载体的粒径分布可直接影响肺部沉积量。
2.2 静电[7]
药物通常是绝缘体粉末，因此容易在粉末处理过程中带电。生产过程中粉末之间以及粉末与器壁之间的碰撞是无法避免的，因此造成静电荷的累积。粉末可以通过振动设备、高剪切混合与低剪切混合设备、干燥与运输过程摩擦起电。由于药物粉末内在属性与物理化学性质上的差异，使得不同粉末的电性与带电量各异。起电与静电消除与药物粉末的表面电阻率、表面粗糙度、表面纯度、粒度大小、形貌和分子结构有关。静电力还受环境条件，如相对湿度与大气压、颗粒运动与碰撞以及摩擦力大小的影响。
2.3水分含量和环境湿度
水分含量取决于物料本身的引湿性以及粒径、形态、密度等多种因素影响的吸水行为[8]。高相对湿度会通过毛细管力影响药物团聚及分散，而另一方面，肺部的相对湿度约为99.5%，具有引湿性的固体颗粒在进入肺部后，会吸收水分使粒径快速增大，影响药物分散，此外粒子结晶形态也可能改变[9]。
处方筛选过程中，应控制原料药的水分，对微粉化的药物及辅料的水分进行检查。在混合和灌装过程中，应将环境湿度控制在低于药物和辅料的临界相对湿度值下。贮存过程中，当处方具有引湿性时，应该将其保护在密封性良好的包装内，以防止水分进入。［6］
2.4 流动性[9]
流动性是粉末的重要性质之一，反映其黏附性。吸入粉末必须具有一定的流动性，这一性质对于工艺过程、精确定量和释药剂量均一性非常重要。影响粉末流动性的原因主要有：①形态不规则粒子间的剪切力；②粒子间作相对运动时产生的摩擦力；③粒子间因摩擦等而产生的静电荷，不同电荷粒子间的吸引力；④粒子表面吸附着一层水，因此有表面张力及毛细管引力；⑤粒子间距离近时的分子间引力(范德华力)。对粒子黏附性的影响取决于多种因素，如粒子表面物理化学性质、粒子接触面以及环境因素等。当粒子的粒径小于20µm时，其流动性就会很差。粒径大致相等但形状不同的粉末具有不同的流速，球形粒子因相互间的接触面最小而流动性最好，片状或枝状的粒子具有大量的平面接触点，故流动性差。
2.5 密度与压缩度[10]
干粉药物制剂颗粒可以通过堆密度和振实密度来分析测试其密度大小，以及通过压缩度来衡量药物制剂的流性。堆密度是指粉体在容器中尽可能安静稳定状态下松散填充的密度。振实密度是指粉体在容器中经振实至体积基本不再发生改变时的密度。
低密度干粉颗粒的雾化性强，可以有效改善药物的肺部沉积效果。压缩度是衡量粉体流动性的重要指标，其值小于20%的粉体流动性较好。
3 粉雾剂表征新方法[11]
颗粒性质的表征是测定吸入粉雾剂颗粒的物理、化学性质的手段。近年来，对颗粒物理性质如颗粒表面能、表面粗糙度、表面结晶、药物晶型的测定技术有反向气相色谱、原子力显微镜测定技术、热分析技术。对颗粒物化学性质如表面元素组成、相对分子质量、表面修饰的测定技术有能量色散X射线光谱仪、X射绕光电子能谱技术、飞行时间－二次离子质谱法等。这些表征技术能提升对颗粒的微观认识，有助于提升制备技术和制备参数控制技术。
3.1 反向气相色谱
反向气相色谱（IGC）用于粉体在不同湿度下的表面能变化，在不同湿度条件下，颗粒表面的水分增加可导致粒子表面能量增加，增加粒子间桥接现象和毛细管作用，导致排空率增加，有效颗粒吸入率降低。IGC用于测定干粉吸入剂配方，有助于了解颗粒表面能和溶解度［12］。IGC利用气体探针分子和颗粒表面固定相的相互作用（探针分子保留时间的改变）来分析在不同环境中颗粒的表面物理性能的变化规律［13］。
3.2 能量色散X射线光谱仪[11]
能量色散X射线光谱仪（EDX）能测定材料的化学成分元素，探测每个元素特有的X射线。其探测深度大于1μm，可获得颗粒表面的空间化学组成，是一种粒子化学测量技术，具有高达纳米的空间分辨率。然而，EDX的检测限相对较低，无法检测原子序数小于11的元素，其X射线的穿透深度只有几微米。
3.3 光谱及热分析法
光谱及热分析方法包括粉末X衍射（PXRD）、红外光谱（FTIR）、差式扫描量热法（DSC）、XPS等分析方法。干粉固态特性的变化可用PXRD确定晶型变化。PXRD与光谱技术（如拉曼光谱和傅里叶变换红外光谱）用于测定干燥粉末在高温、高湿储存时颗粒的相变，了解粉雾剂颗粒的晶型变化及存储条件的确定［14］。此外，玻璃化转变的玻璃转变温度（Tg）和热力学相变温度（Tm）可以用DSC来测定。XPS是一种定量光谱技术，它可以测量粒子的表面组成，其探测深度为2～10nm[11]。在这项技术中，粉末样品被X射线照射导致电子从电子管中发射出粒子表面，探测深度通常较小（<10nm）。
3.4 飞行时间－二次离子质谱法
飞行时间－二次离子质谱法（ToF-SIMS）是粒子表面化学的定量测定技术，其分辨率为200～250nm，或超敏感度<1nm，也是用于粒子表面化学定性表征的技术。通过气流粉碎制备的粉雾剂颗粒中可利用ToF-SIMS进行表面覆盖物的分析［15］。该技术被越来越多地用来确定颗粒表面辅料或药物的组成，对理解颗粒表面化学性质、表面可溶物组成及推测这些特征对粉雾剂气溶胶性能的影响具有重要作用。
4 结语
作为一种新型的给药途径，DPI具有广阔的应用前景，越来越多的新DPI产品正进入市场。DPI中粉末的大小、含水量、流动性、电性、密度等会对整个粉末性质有一定的影响，这些性质的研究对实际应用也有较为重要的指导意义。
同时，DPI的开发也离不开对其颗粒特性的认识，需要新的表征手段。近年来，利用IGC等技术，实现了对颗粒表面物理性质和化学性质的测定，有助于了解颗粒的性质和制剂的性质。
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（中国粉体网编辑整理/青黎）
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