中国粉体网讯 在固体制剂制备过程中制粒技术是最关键的一项技术，物料通过颗粒操作形成颗粒状物料。在常用的制粒方法中，湿法制粒更为常用。湿法制粒技术在中药制粒中应用广泛，所得颗粒经过表面润湿，具有颗粒质量好、外形美观、耐磨性较强、压缩成型性好等优点。本文对湿法制粒的发展现状、主要分类、过程机理做了总结；分析了中药湿法制粒工艺存在的问题；最后，对湿法制粒技术进行总结和展望。
关键词：湿法制粒；工艺；流化床制粒；高速搅拌制粒
1 前言
制粒是将粉末、熔融液体、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小的粒状物的操作。制粒不仅能够改善物料的流动性、飞散性、粘附性，而且可以保证颗粒大小、形状、外观的均一性，便于压片、充填胶囊和制备颗粒剂。制粒是通过增加物料的流动性，来保证颗粒良好的压缩成型性，避免出现裂片、松片，减少片剂的重量差异。因此，制粒是中药颗粒剂生产中的关键操作。[1]
常用的制粒方法有湿法制粒和干法制粒，其中湿法制粒更为常用[1]。中药制粒工艺及其设备繁多，相同处方采用不同方法制粒，所得颗粒物的形状、大小、强度、崩解性、溶解性也会出现不同程度的差异。湿法制粒技术在中药制粒中应用广泛，所得颗粒经过表面润湿，具有颗粒质量好、外形美观、耐磨性较强、压缩成型性好等优点[2]。
2 湿法制粒的发展现状
湿法制粒是在混合粉末（包含药物）中加入黏合剂，将颗粒表面湿润，靠黏合剂的架桥作用使粉末聚结在一起而制备成颗粒的方法。湿法制粒广泛应用于口服固体制剂的生产中。根据2018年德国工艺与粒子工程研究所的一项调查显示，与直接压片、干法制粒和其他技术相比，湿法制粒在制药工艺中普及率达到80%。对于生产而言，粉体经湿法制粒后，可以改善粒径分布，提高物料的流动性以及成分分布的均一性，减少生产过程中的粉尘，降低过程中的偏析现象，使物料能够得到理想的性质并适应于后续加工，如压缩或包衣[3]。
3 湿法制粒的分类
湿法制粒中常见的方法有：流化床制粒、挤出制粒、高速搅拌制粒、喷雾制粒等。每种制粒方式都有其特点，流化床制粒，其颗粒是以雾化后的黏合剂为核心，在沸腾过程中将药粉逐层地黏合而成[4]。
3.1 流化床制粒
流化床制粒指使粉体物料在高速气流中与空气混合形成气－固混合流体，并使液体在颗粒表面凝聚或包层的过程。制粒方式分为两类：间歇式和连续式。中药颗粒制备以间歇式造粒装置为主，将物料置入流化床中依靠热空气流态化混合，并通过喷雾装置制粒。在颗粒形成过程中，粘合剂在粒子表面积淀，粉末颗粒凝聚、包层，逐渐增大。粉末粒子间形成桥连液，并在凝固时变成固态骨架，经干燥形成多孔的颗粒。可理解液体桥在粉末间反复发生：(1)部分熔融和固化；(2)粘合剂的固化；(3)溶解物质的析晶[5]。
本法所得的颗粒细小均匀，流动性好，适用于对湿热敏感的药物制粒[2]。流化床制粒机由容器、气体分布装置、喷雾装置和气固分离装置等组成。机器内部气体分布板支撑物料并均匀分布气流，避免沟流，直接决定悬浮流体的流化状态。影响颗粒物性的因素众多，静床深度、风量、空气温度、空气湿度、液体喷雾速率、喷射孔的内径、喷雾空气压力、喷雾位置、喷雾液性质等参数控制可得到理想的制粒状态[6]。
3.2 挤出制粒
挤出制粒是在药粉中加入适量黏合剂制成软材后，用强制挤压的方式通过具有一定孔径的筛网或孔板而制粒的方法[7]。这类制粒设备根据不同的挤压方式可分为摇摆挤压式、旋转挤压式、螺旋挤压式等。实际生产中，挤压制粒所需要经过的工艺环节分别为原辅料（包括中药浸膏、喷粉、干浸膏粉等）粉末混合、制备软材、筛网挤压制粒、湿颗粒干燥、整干颗粒等。现阶段，柱状、角状是挤压制粒颗粒性状的主要类型[8]。
3.3 高速搅拌制粒[8]
高速搅拌制粒需要特定的搅拌器和切碎器设备。在实际生产中，制药人员先会将事先准备的原料粉末或浸膏、辅料和黏合剂加入一个搅拌容器中，然后进行高速搅拌，搅拌通过高速旋转的搅拌器完成旋转和剪切。在后序生产中，通过切碎器的剪切作用对完成搅拌的混合料进行制粒，并使原辅物料成为颗粒状状态。值得注意的是，在高速搅拌制粒过程中，一旦需要添加粘合剂，还需要准备黏合剂溶液系统，这样能加快药物粉末、辅料的粘合速度，提升制药的效率，保证药品品质。
3.4 喷雾制粒[8]
喷雾制粒在药品生产中的应用较多，在生产中，其先是将原辅料与黏合剂混合，然后进行持续搅拌，形成均匀的混悬液，混悬液中固体量为50%～60%，随后通过泵送设备将这些混悬液通过高压泵嘴或甩盘输入到特殊的雾化器中雾化形成细微液滴，进而形成了近似球形的细小颗粒。喷雾制粒包含了原料液的浓缩、干燥、制粒等环节。在药品生产中，其会用雾化的方式，将药物溶液或混悬液喷洒在干燥室内的热气流中，这样较高的温度会使得水分快速蒸发，继而直接形成球状干燥颗粒药品。
4 湿法制粒过程机理[3]
目前普遍认为，湿法制粒主要分为三个同时发生的速率过程：润湿与成核、成长与致密化、磨损与破碎。
4.1 润湿与成核及其影响因素
润湿与成核过程为湿法制粒的初始阶段，即物料粉末与制粒液体接触，逐渐润湿粉末表面，形成“核”的过程。润湿是一个复杂的相互作用过程，由粉末性质、制粒液体性质和过程变量共同决定。研究表明，影响润湿与成核过程最主要的两个因素分别是：成核处方和液体扩散。
4.2 成长与致密化及其影响因素
第二个速率过程为生长与聚合。碰撞是该过程最明显的特征，包括颗粒间的相互碰撞，颗粒与容器、颗粒与搅拌桨的碰撞。而碰撞是否能产生颗粒的结合或生长，取决于两个极为重要的动力学参数，最大液体饱和度和斯托克斯形变数。实验证明，当液体饱和度较低时，成核过程占据主导，而当液体饱和度升高，颗粒生长迅速增加，颗粒聚合增多[9]。
4.3 磨损与破碎及其影响因素
磨损与破碎阶段的动力学过程研究较少。该过程和生长过程同时发生，并形成动态的平衡。搅拌桨旋转提供的剪切力在一定程度上能够促进颗粒内部水分向表面移动，从而促进颗粒生长过程。而过高的剪切力会导致湿颗粒与搅拌桨叶片或制粒锅壁的碰撞剧烈，从而导致破碎的发生[10]。同时粘合剂的用量，表面张力和黏度，以及初始物料的粒径均会对该过程产生较大影响。
5 中药湿法制粒工艺存在的问题[2]
中药湿法制粒技术虽已趋于成熟，但仍存在一些问题。如在高速搅拌制粒中，许多中药黏性大，在制粒过程中极易造成黏壁、黏桨现象，导致设备清洗困难；制粒后需要将湿颗粒转移至干燥设备中进行干燥，转移过程中颗粒存在被污染的风险。应用流化床制粒技术时，由于中药浸膏稠度大，极易使“沸腾”的粉末黏合，导致喷嘴堵塞；而当喷洒的物料相对密度较大时，易使得颗粒结块，制备出的颗粒粒度不均匀。此外，由于湿法制粒需要接触高湿、高热环境，因此对湿、热敏感药物的应用具有局限性。
6 结语
制粒是将粉状、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状和大小的颗粒状的工序。制粒也分为不同形式，其中，湿法制粒技术在中药制粒中应用广泛。由于中药制剂的原料药大部分为细粉，存在粒径不一、密度不均、流动性差、易分层等问题。此外，中药还具有成分复杂、易吸湿吸潮、黏性大等特点。因此，完成中药制粒的制备更需要注意选择适宜的制粒方法及设备。这些都有待继续进行深入的研究和探讨，以进一步发挥湿法制粒技术的优势。
参考文献
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[9]Kristensen H G,Holm P,Schaefer T. Mechanical properties of moist agglomerates in relation to granulation mechanisms part I.Deformability of moist, densified agglomerates[J]. Powder Technology，1985,44（3）:227-237.
[10] Dries K V D，Vegt O M D，Girard V，et al.Granule breakage phenomena in a high shear mixer: influence of process and formulation variables and consequences on granule homogeneity [J].Powder Technology,2003,133(1-3):228-236.
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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