中国粉体网讯 本篇主要对微球药物的定义及制备材料进行详细介绍。
一、概述
（一）定义
微球药物是指药物溶解或分散在成球材料中，形成的骨架型微小球形或类球形微粒，其粒径范围一般在1-250um，可以供口服、注射、滴鼻或皮下埋植使用。
与普通剂型相比，微球包裹药物后具有掩味、提高药物的稳定性、减少药物对胃肠道的刺激、液体药物固体化便于应用与贮存、缓控释和靶向给药等优点。借助特定高分子材料的生物降解性和降解时间的可控性，微球给药可以实现超长时间的缓控释作用，并使药物浓集于靶区，可以实现提高药物疗效、降低其不良反应和延缓给药周期，提高用药顺应性。
（二）材料
按制备微球所采用的材料不同，可以分为合成高分子材料、天然高分子材料和无机材料3大类。
1、合成高分子材料
常用的合成材料，主要为已被美国FDA批准的可安全药用的聚酯类材料，包括聚乳酸（polylacticacid,PLA）、聚乙醇酸（Polyglycolic acid,PGA）、聚乳酸羟基乙酸共聚物（poly lactic-co-gly-colic acid,PLGA）和聚己内酯（Polycaprolactone,PCL）等。其中，PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被广泛应用在缓控释注射给药系统。
（1）聚乳酸
PLA是以速生资源玉米为主要原料，经发酵制得乳酸，再经乳酸缩合得到的直链脂肪族聚酯，是第一批通过美国食品药品监督管理局认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典的可生物降解材料。PLA因具有良好的生物相容性、可生物降解性，已成为医用材料领域中最受重视的材料之一，被广泛应用于手术缝合线、骨固定器、药物缓控释系统以及组织工程支架等领域。自从1996年，研发的适用于前列腺癌和子宫内膜异位症的亮丙瑞林PLA微球被FDA批准后，陆续有不少以PLA为载体的缓释制剂上市，PLA及其共聚物 PLGA也因此成了制剂研发领域的热点。
以PLA为载体材料制备微球时最常用的方法是复乳(W/O/W)法。然而，载有亲水药物，尤其是低分子亲水药物的微球仍面临两个主要问题：低载药量和突释行为。导致这两大问题的原因有药物的迁移、微球的多孔结构和药物在聚合物基质中的不均匀分布等。
PLA多孔微球因其相互连接的内部孔道和高比表面积，且药物可以通过溶液浸渍法整合到多孔微球上，从而避免了剧烈的制备条件导致药物的失活，因此非常适宜于蛋白多肽类药物的载药。但单独使用PLA制备多孔微球时，常需加入致孔剂，如四氢呋喃、油酸钠、普朗尼克等，同时去除致孔剂耗时长，也给大生产带来不必要的困难。将PLA衍生化采用两亲性聚合物mPEG-PLAA代替疏水性的PLA，用二氯甲烷作为油相，开发出一种无需加入传统致孔剂的制备方法，所得微球形状规则，平均直径为9.82um，微球内部孔隙的平均直径为4.1nm。
（2）聚乳酸-羟基乙酸共聚物
PLGA是由一定比例的乳酸和羟基乙酸聚合而成的高分子材料，也已被FDA和欧洲药品管理局（EMA）收录为药用辅料。PLGA具有良好的生物相容性和生物降解性，其材料降解产物与机体代谢产物相同，不会对机体产生不良反应，因此被广泛应用于医学工程材料和药物递送领域4。PLGA的降解程度随单体(PLA: PLGA)比例不同而有差异，一般来说，乙交酯比例越大越易降解。在所有已上市的微球产品中，PLGA是最常用的载体材料，Lurpon Depot®、Zoladex®、Sandotatin LAR ®、Risperdal Consta ® 等均是以PLGA为载体制备的微球。
PLGA微球常用于注射给药，以解决普通注射剂给药频繁、患者顺应性差的问题。通过水包油包水复乳法，将治疗Ⅱ型糖尿病药物利拉鲁肽载入PLGA微球，体外释放试验显示药物持续缓慢释放长达30d，累积释放多达90%。Ⅱ型糖尿病大鼠体内试验证明在给药后的第10到25天，载药微球的降糖能力不弱于普通注射剂。另外，对关键器官的病理研究表明，利拉鲁肽微球不会影响心脏、肾脏和肝功能，且能够防止肝脏出现脂肪沉积。
将Pluronic®F127-PEG结合物用于PLGA微球的制备，大分子降糖药艾塞那肽被固定在F127-PEG的亲水PEG段。F127-PEG多凝胶核在不同时期发挥不同的功能。在微球制备过程中，其作为保护剂，在PLGA有机溶液和药物溶液之间形成保护结构，避免艾塞那肽的生物活性被有机溶剂破坏；在药物释放过程中，F127-PEG接触到介质溶液后开始溶胀，形成原位凝胶，降低了PLGA降解和药物释放的速度。皮下注射这种新型微球后，KKAY小鼠的血糖浓度得到有效控制长达2周，优于已上市Bydureon ®微球。
2、天然高分子材料
天然高分子材料是指没有经过人工合成的，天然存在于动物、植物和微生物体内的大分子有机化合物。常用天然高分子材料根据其化学结构的不同可以分为5类：
①多糖，如淀粉、纤维素、甲壳素、海藻酸、透明质酸和果胶；
②聚酰胺，如酪蛋白、明胶、骨胶原和大豆蛋白等；
③类聚异戊二烯，如天然橡胶；
④聚酯，如聚羟基脂肪酸酯(polyhydroxyalkanoates,PHA)和聚苹果酸酯(Polymalic acid,PMLA)；
⑤聚酚，如木质素。
天然高分子材料具有如下优异特性：来源广泛、种类多样；可再生，符合可持续发展的需要；优异的生物相容性；生物可降解，能在机体生理环境下，通过水解、酶解等多种方式从大分子物质逐渐降解成为机体本身就存在的小分子物质，最后通过新陈代谢被完全吸收或排泄；易于改性，用途广泛。许多天然高分子含有多种功能基团，可通过化学、物理、生物等多种手段对其进行改性，从而获得种类繁多的衍生物及性能各异的新材料。
（1）壳聚糖及其衍生物
壳聚糖是由自然界广泛存在的几丁质经过脱乙酰作用得到的一种天然阳离子多糖，因其安全性高、生物相容性好，且具有广谱抗菌、促进组织修复、止血以及提高人体免疫力等作用，被广泛应用于生物医学和药物递送领域。壳聚糖作为药物载体常被制成微球或纳米球，通过控制壳聚糖的分子量和脱乙酰度可以调节药物的释放动力学，壳聚糖微球的制备方法有乳化交联法、离子诱导凝胶法和喷雾干燥法。
（2）海藻酸钠
海藻酸钠是从褐藻中提取的天然阴离子多糖，由β-D-甘露糖醛酸（M段）和α-L-古罗糖醛酸（G段）通过1,4-糖苷键连接而成。海藻酸钠无毒、生物相容性好，其分子链含有游离的羟基和羧基，可以与多数二价或多价阳离子发生交联反应生成不溶于水、具有三维网状的水凝胶结构，其中钙离子因其安全性好而成为最常用的交联剂。海藻酸钠所形成的水凝胶微球对外界PH敏感，若外环境PH偏酸性，三维网状结构中的羧基阴离子与氢离子结合形成羧酸，分子间作用力减弱，微球收缩；若外环境PH偏中性或碱性，羧基以阴离子形式存在，负电荷相互排斥，微球溶胀，可以释放出所包封的活性成分或药物。目前，常用的制备海藻酸钠水凝胶微球的方法主要有喷雾法、乳化法和凝聚法。
（3）明胶
明胶是动物的结缔或表皮组织中的胶原部分变性或降解的产物，是由18种氨基酸与多肽交联形成的直链聚合物，在结构上明胶分子主要由甘氨酸-脯氨酸-羟基脯氨酸重复序列组成，该序列构成了凝胶结构的基本模块。明胶因其良好的生物相容性、生物降解性和生物吸附性，被广泛应用于医药学领域。明胶微球制备方法主要有喷雾干燥法、冷冻干燥法、单凝聚法、复凝聚法和乳化法。
（4）淀粉
淀粉微球一般由淀粉或其改性产物经交联反应形成，淀粉作为一种优良的微球载体材料，其具有无毒、可降解、无免疫原性、良好的生物相容性以及载药能力强、成本低等优点，目前已在鼻腔给药、动脉栓塞、靶向给药、免疫分析等领域得到广泛应用。
3、无机材料
无机材料是由硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、磷酸盐、锗酸盐等原料或氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物、卤化物等原料经一定的工艺制备而成的材料，是除金属材料、高分子材料以外所有材料的总称。无机材料种类繁多，用途各异，目前还没有完善的分类方法，一般将其分为传统和新型无机材料两大类。传统上的无机材料是指以SiO2及其硅酸盐化合物为主要成分制成的材料， 因此又称硅酸盐材料，主要有陶瓷、玻璃等。新型无机材料是用氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物以及各种无机非金属化合物经特殊的先进工艺制成的材料。主要包括新型陶瓷、特种玻璃、多孔材料等。
（1）四氧化三铁
四氧化三铁（Fe3O4）是常用的磁性纳米材料， 它除了具有一般纳米材料特有的表面效应、量子尺寸效应、体积效应以外，还可以呈现出一些独特优异的物理特性，比如超顺磁性、高饱和磁化强度、生物相容性、低毒性等。目前，Fe3O4纳米粒在体内药物靶向传递、DNA的分离转染、免疫检测、基因载体制备以及医学诊断方面都有广泛的应用前景。
（2）羟基磷灰石
羟基磷灰石(hydroxyapatite,HAP)是人类牙齿和骨骼中最重要的无机成分，人工合成的羟基磷灰石在成分和结构上与自然骨组织的钙盐一致。HAP因其具有良好的生物相容性、生物降解性和生物活性，在药物递送、骨修复和组织工程领域受到广泛关注。近些年，许多研究致力于将HAP应用于药物控释系统，其中多孔中空羟基磷灰石微球(porous hollow hydroxyapatite microspheres,PHHMs)被认为是最有潜力的药物载体。其优势如下：良好的生物相容性、生物降解性和生物活性；比表面积大、孔隙大小均匀、孔隙体积大，易于负载大量药物并且恒速缓慢释放；HAP的羟基能够和含有羟基的药物发生氢键相互作用，增加载药量，改善释药特性。目前为止，PHHMs的制备方法主要有水热法、微波辅助法、模板法、喷雾干燥法、溶剂热法等。
(3)碳酸钙
碳酸钙(CaCO3)是主要的生物矿物之一，不仅广泛存在于生物体中，也大量存在自然界中。因其具有成本低廉和性能优良等特点，被广泛应用于橡胶、医药、造纸和食品等行业。CaCO3具有方解石、文石和球霰石3种晶型结构，常温常压下方解石最稳定，球霰石热力学稳定性较差。CaCO3微球具有体积小、比表面积大、孔隙率大等特点，被广泛应用于生物技术、医药等高端行业。
参考文献：
[1]陆新月, 吕慧侠. 微球给药系统载体材料的研究进展[J]. 中国药科大学学报, 2018, 49(5):9.
[2]Tang ZM,Ma XB.Chemical modification of poly(lactic acid)and its research progress[J].Modern Chem Ind(现代化工),2016(5):17-20.
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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