【原创】热熔挤出技术及其在制药领域的应用


来源:中国粉体网   青黎

[导读]  热熔挤出技术又叫熔融挤出技术,是指将药物、增塑剂和聚合物等辅料在熔融状态下混合后,以一定的压力、速度和形状挤出形成药物产品的技术。

中国粉体网讯  热熔挤出(hot-melt extrusion,HME)技术又叫熔融挤出技术,是指将药物、增塑剂和聚合物等辅料在熔融状态下混合后,以一定的压力、速度和形状挤出形成药物产品的技术。在20世纪80年代,巴斯夫公司率先将HME技术应用于制药应用。从那时起,该技术在药物研究和生产中变得越来越流行,成为一项新的药物革新技术。至今为止,热熔挤出技术已经被应用于片剂、丸剂、栓剂、颗粒剂、植入剂、经皮给药系统、支架及眼部植入剂的制备,在医药领域有着极为广泛的应用范围。


热熔挤出技术处方组成


HME技术制剂处方组成包括原料药和辅料,原料药即药物活性成分,辅料主要包括载体、增塑剂和功能性材料等。原辅料除了要满足正常的安全性和纯度等基本要求之外,同时要具备一定的热稳定性和相容性。

 

热熔挤出原理

(图片来源:高岩.热熔挤出技术制备伊曲康唑固体分散体的研究)


(1)原料药

原料药的物理化学性质通常会影响药物的配方和剂型的选择,难溶性药物在运用热熔挤出技术时既要操作温度下的热稳定性,同时原辅料之间要具备相容性,使原辅料由两相或多相体系混融后成为单相体系,表现为具有单一的玻璃转化温度。大部分原料药是在结晶状态制备,与无定型相比具有更稳定的热力学特征。结晶形式相对于无定形形式具有独特的优点,包括物理(例如吸湿性)和化学稳定性,加工能力和多种形式(例如多晶型,无水物,水合物和溶剂化物)的可用性。


(2)载体

载体既能辅助药物成型,并使药物具有缓释、速释或肠溶等特性的作用;也能抑制药物晶核形成及生长,从而抑制产品的重结晶。HME载体的选择一般应遵循以下原则:安全、无刺激,可以大量使用;较强的热塑性和稳定性;适宜的熔融粘度;与主药有良好的相容性。根据溶解能力,载体可分为水溶性载体、难溶性载体和肠溶性载体三类。


(3)增塑剂和功能性材料


在HME技术中,增塑剂一般为低分子量的化合物,可以软化聚合物、降低挤出温度和提高稳定性等作用。非极性增塑剂具有明显的隔离效果,可以削弱高分子链之间的相关作用;极性增塑剂则能借助“极性替代作用”来破坏原本极性高分子链之间的物理交联点,降低聚合物的玻璃转变温度,从而降低操作温度与所需要的剪切力,使得载体与药物的稳定性得以提高。常用的增塑剂有聚乙二醇(PEG)及其衍生物、琥珀酸酯(TPGS)、柠檬酸酯类、脂肪酸酯类,其他功能性材料如稳定剂、抗氧化剂、抗静电剂、润滑剂等。


热熔挤出技术在制药领域的应用


(1)固体分散体

固体分散体是在固体载体中分散有一种或一种以上药物,利用热熔挤出技术可以将药物从结晶型转变为无定形,使难溶性药物的溶解度显著提高,同时由于制备过程中未使用溶剂,所以在保存方面有着非常显著的稳定性。一些药物自身具有苦味,或经唾液溶解后易使味蕾感到较强的苦味,利用HME技术可以改变药物、味蕾之间的相关作用,达到掩味的目的。此外,HME技术制备的固体分散剂还能提高难溶性药物的溶出效果,提高生物利用度。


(2)缓释制剂

缓释制剂具有血药浓度平稳、给药次数少、毒副作用小等优点,在临床上已得到广泛应用。随着HME技术的出现,其在缓释制剂制备过程中的应用也越来越多。市售的以热熔挤出技术制备的布洛芬缓释制剂为代表,已有广泛应用。


(3)靶向制剂

靶向制剂可以通过向靶组织、靶细胞、靶器官定向输送药物来提高药效、减少甚至避免不良反应。HME技术可通过处方筛选,灵活选择载体和增塑剂等辅料,已被应用于制备靶向制剂的研究中。利用HME技术制备靶向制剂,使其在病灶部位定向释放。


(4)薄膜贴剂

薄膜可以定义为含有一种或多种含有或不含增塑剂的聚合物的薄片,它们可以用作药物递送系统或直接应用于伤口作为敷料以促进治疗愈合效果。薄膜制造技术主要基于溶剂浇铸的方法。由于大多数有机溶剂的危险性,干燥后残留物和复杂的加工条件也限制了合适溶剂的选择,而且处理相关废物可能对环境造成健康危害。HME技术克服溶剂浇铸方法的局限性,目前被用于制备制药工业中的薄膜,并被广泛研究。


(5)纳米释药系统

基于纳米技术的药物递送系统的优点如下:通过增强水溶性提高生物利用度;延长药物在体内的存在(增加清除半衰期);靶向药物递送到体内的特定位置;能够掺入亲水和疏水性API;高载体容量。目前,HME技术已被用于连续生产基于纳米技术的产品,减少最终产品性能的变化,节省加工时间,降低成本。文献中有大量报道基于连续处理的HME技术在纳米药物输送系统的生产中的可行性和优势。


(6)其它

HME技术可用于制备多种类型的制剂,如植入剂、漂浮给药制剂等。例如,Ghalanbor等研究了在基于蛋白质/PLGA配方的植入物制备中使用HME技术的可行性,特别强调了蛋白质稳定性,爆发释放和释放完整性。


小结:


HME技术作为近年来被广泛应用到药物制剂制备当中的一项新技术,因其成本价格低廉、工艺操作简单、重现性好、生产效率高,受到了国内外药剂学研究者极大地关注。随着HME技术的不断发展、新型设备和新型材料的不断出现,相信HME技术在制药领域一定会有更广阔的发展前景。


参考来源:

1、孟佳.热熔挤出技术在药物制剂领域的应用

2、许丽佳.热熔挤出技术在制药领域的研究进展

3、高岩.热熔挤出技术制备伊曲康唑固体分散体的研究

4、仝萌.热熔挤出技术制备黄芩素固体分散体及其体内外评价研究

5、王新.用于吲哚美辛混合的热熔挤出机关键技术研究


(中国粉体网编辑整理/青黎)


注:图片非商业用途,存在侵权告知删除


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作者:青黎

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