超微粉碎技术有望成为中西医合璧的“月下老人”!


来源:中国粉体网   昧光

[导读]  粉体技术在药物制剂中的应用起步较晚,尤其是中药。制剂过程中的粉体操作带有一定的盲目性和经验化,随着现代科学的发展和GMP规范化的广泛实施,粉体的理论和处理方法不断地被引入固体物料的各种单元操作中,使固体药物制剂的研究、开发和生产从盲目性和经验模式走上量化控制的科学化、现代化轨道。

中国粉体网讯 在医药产品中固体药物制剂约占70%~80%,含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等。涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。多数固体制剂在制备过程中需要进行粒子加工以改善粉体性质,从而满足产品质量和粉体操作的需求。


粉体技术在药物制剂中的应用起步较晚,使制剂过程中的粉体操作带有一定的盲目性和经验化,随着现代科学的发展和GMP规范化的广泛实施,粉体的理论和处理方法不断地被引入固体物料的各种单元操作中,使固体药物制剂的研究、开发和生产从盲目性和经验模式走上量化控制的科学化、现代化轨道,引起了药学工作者的广泛兴趣和重视。


一、粉体的基本概念和性质


1.1粉体的基本概念


粉体是指无数个固体粒子的集合体,粉体学是研究粉体的基本性质及其应用的科学。粒子是粉体运动的最小单元,通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴,通常将≤100μm的粒子叫“粉”,将>100μm的粒子叫“粒”。组成粉体的单元粒子可能是单体的结晶,称为一级粒子;也可能是多个单体粒子聚结在一起的粒子,称为二级粒子。在制药行业中,常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1μm 到片剂的10mm。


1.2粉体的性质


物态有3种,即固体、液体、气体。液体与气体具有流动性,而固体没有流动性,但把固体粉碎成颗粒的聚集体之后则具有与液体相类似的流动性,具有与气体相类似的压缩性,也具有固体的抗形变能力,所以有人把粉体列为“第四种物态”来进行研究。粉体的基本性质有:粒度及粒度分布、粒子的形态、比表面积、空隙率与密度、流动性与充填性、吸湿性等。在粉体的处理过程中,如果组成粉体的各个单元粒子的形状、大小、粘附性等不同,粉体整体的性质将产生很大的差异。因此很难将粉体的各种性质如气体、液体那样用数学模式来描述或定义。但是粉体技术也能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法。

1.3中药粉体的划分


根据研究思路和角度有所不同,对于超微粉碎的表述也不尽相同,如中药超微粉、中药超微饮片、中药超细粉体等。虽然中药的种类众多,但其有效物质主要分布在细胞中,常规的粉碎方式仅能破坏细胞间质,有效成分不能充分溶出,采用超微粉碎技术可以实现中药材的微粉化,从而达到细胞水平的粉碎。根据粉碎程度不同,所得粉体的名称也略有不同,如有些中药材经超微粉碎后得到粒径大于1μm的粉体,这种中药粉体常被称为中药微粉,反之常被称为中药超微粉。根据中药超微粉碎的研究进展,虽然研究者们对于中药超微粉碎的定义各有所见,但大体一致,认为中药超微粉碎更倾向于细胞级别的粉碎程度,且认为粒径控制在75μm以下的中药粉体都可以被称为超微粉体。相信随着中药超微粉碎相关研究工作的不断深入,人们对中药超微粉碎的认知将会更加清晰。


1.4超微粉体粉碎技术改变中药应用


中药材经过超微粉碎后,不仅颗粒大小变得更加均匀,而且比表面积也会增大。研究表明,中药材经过超微粉碎后,粉体的粒径分布会随着粒径的减小而变窄,相对于粉体粒径而言,分布区域越窄,会与颗粒的实际理化性质更加接近。中药材通过超微粉碎后,能使其原药材的中心粒径变得更小,为常规粉碎的粉体粒径的三分之一,对于一般的药材来说,在此粒度的细胞破壁率大于95%。一旦中药材的细胞破壁率达到一定程度后,其药材中所含有的成分将充分地暴露出来,其中化学成分的溶出速度和溶出量都会得到极大提高。经过超微粉碎的中药材粉体在显微镜下进行观察,可以发现仅有较少量的完整细胞存在。


中药超微粉碎技术不仅可以应用于单味药的粉碎,也可以对中药复方和提取物进行粉碎,达到微粉化状态,超微粉碎技术可以改善中药材的品质,使中药材的利用更加充分,从而减少了中药材资源的浪费。


二、中药超微粉碎的设备及其工作原理


根据破坏物料分子间内聚力方式的不同,超微粉碎设备主要有机械粉碎机、振动磨、流能磨。


2.1机械粉碎机


机械粉碎机的工作原理主要是通过改变粉碎介质、增加搅拌振动装置、改变机器的结构或运动形式、安装分级器等方面,使外加力充分而强大地作用于待处理物料,以达到理想的粉碎效果。利用该粉碎机进行普通物料粉碎时可使粉体的D90(颗粒累积分布为90%的粒径)小于2μm,D50(颗粒累积分布为50%的粒径)达到0.1~1μm。MIC研磨剪切超细粉碎机是利用多个高速公转和自转的环状粉碎媒体,获得强大的离心力场,使原料受到强大的压缩力、剪切力及研磨力,将原料粒子“研碎”,得到的粉体粒径可达到2μm以下。


2.2气流式粉碎机


气流式粉碎机也被称为流能磨,其工作原理是使物料颗粒之间以及颗粒与室壁之间在高速流体的作用下发生碰撞、冲击和研磨而产生强烈粉碎作用的一种粉碎设备。该粉碎机对于质地坚硬的物料有较好的适用性,经气流粉碎机粉碎后得到的粉体粒径分布范围窄,同时,在整个粉碎的过程中会产生冷却效应,物料在粉碎时产生的热量与冷却的温度相互抵消,因此,该设备粉碎温度较低,是低熔点和热敏性中药材制备超微粉的首选。但因其在粉碎的时候存在较高的气流速度,会使物料所含的部分挥发性成分损失,因此该仪器比较适合质地松脆的原料粉碎。但应该注意,该粉碎机消耗能量较高,是普通粉碎方法的数倍。


2.3振动磨


振动磨被广泛应用于多个行业和领域,主要是利用高强度的振动使物料和器壁进行高速碰撞和切磋,且能在短时间内使得物料混合均匀的超微粉碎技术。影响超微粉碎主要的工艺参数是粉碎时间和介质填充率,振动磨的介质填充率比较高,一般为60%~80%,并且在单位时间内物料撞击和剪切的次数较多,振动磨的冲击次数通常是普通球磨机的4~5倍,所以它的粉碎效率是普通球磨机的10~20倍,耗能也比普通的粉碎机低很多。同时,由于振动磨配有水冷却装置,可实现低温或常温的粉碎,对含有挥发性成分的中药材同样较适用,经振动磨粉碎制备的产品,粒径平均可达2~3μm以下。


在利用振动磨进行超微粉碎过程中,粒子粒径呈现“快粉碎-慢粉碎-粉碎平衡-逆粉碎”4个阶段的变化,当粉碎达到平衡后,粉体的粒径不再随粉碎时间的延长而减小,甚至会出现粒径有所增大的趋势。这是因为当颗粒达到一定的粒径后,继续粉碎易引起粉体的团聚,因此,在应用时应控制粉碎时间。


三、中药超微粉碎的优势


3.1、有利于提高成分的溶出


中药中有效成分是其治疗疾病的物质基础,因此,提高中药材中有效成分的提取率至关重要。中药材通过普通粉碎并不能达到破碎细胞膜的效果,导致药材中有效成分的溶出量较低,导致许多活性成分滞留于药材的细胞中不能被充分地利用,极大地浪费了中药材资源。超微粉碎技术能达到细胞级别的粉碎程度,从而使药材中的活性成分充分暴露,显著提高了药材中有效成分的溶出率和溶出速度。


中药材经过超微粉碎后,其粒度更加细微、粒径分布更加均匀,同时,超微粉具有较强的表面吸附性和亲和性,间接地提高了药材中活性成分在人体中的释放速率。通过对山茱萸与红参进行超微粉碎和普通粉碎比较的研究表明,超微粉碎可以显著提高药材的提取率。


3.2、粉末均匀,成型性好,改善了顺应性


经过超微粉碎后的中药材粉体粒度均一,不仅能改善制剂表面的均匀性,提升崩解性能,还可将其超微粉体制备成速溶颗粒,经过超微粉碎的粉体因其纤维超细,工艺成型中无需添加辅料即可制成颗粒,临床应用口感好,顺应性强,且崩解速率相对于普通药粉快、溶解分散性好。


3.3、可控性强,适用范围广


可根据中药材自身性质的不同来选择适宜的温度进行超微粉碎,对于含有芳香类成分的药材,可选择在低温状态下进行超微粉碎,粉碎时间短,可最大程度保留药材中所含有的有效物质。超微粉碎也可以用于含有糖、油类成分的药材,质地坚硬的贝壳类、骨类和矿物类药材,高纤维性、高硬度类的中药材也均适用。同时,超微粉碎不仅可用于干法粉碎,也可用于湿法粉碎,应用范围十分广泛。


3.4、节约物料,可持续化利用药材


采用传统粉碎的方法很难达到较高的提取率和溶出率,经过超微粉碎的中药材,如川芎和当归等药材均可以显著提高药物成分的提取率,根据药材性质和超微粉碎程度的不同,超微粉碎可以节约药材30%~70%,显著减少患者的服药量,节约了原料。同时,经过超微粉碎的中药材粉末,一般无需进行煎煮和浸提等操作,可直接应用于制剂生产,在很大程度上减少了药材中活性成分的损失,提高了药材的利用率,不仅减少了生产的操作环节,还可有效降低生产成本,提高其生产率。


3.5、增加药物有效成分的均一性


由于复方中药是由多味中药组成的,当其细胞壁经超微粉碎破壁后,所含的水分和油分均会暴露,粉体的微粒表面呈现半湿润的状态,粒子与粒子之间形成微粒,使每个粒子团包裹等量的中药成分。这种粒子结构使中药材内各类有效成分的分布更加均匀,从而机体可均匀地吸收各种成分,使治疗效果更加稳定可控。


3.6、增加药物的吸收,提高生物利用率


超微粉体粒径小,具有较大的比表面积,含超微粉体的制剂一旦崩解,其有效成分将直接显露,胃肠道黏膜与药物的接触面积大,更易被胃肠道黏膜吸附而逐渐吸收,从而极大提高超微粉药物在体内的释放速度和生物利用度。


四、超微粉碎技术在中药领域的研究和应用展望


超微粉碎技术在中药领域的应用日益广泛,该技术很大程度上提高了中药材的利用率,改善了中药原料和制剂的粉体学性质,使临床处方的给药形式和制剂选择也变得多种多样,同时也可以使中药企业积极开展常规粉体类中药散剂、丸剂等剂型的技术升级,提升现有制剂品质。同时,基于超微粉碎技术制备的超微粉体带来的制剂学缺陷,应通过扎实的基础研究进行技术攻关予以解决,通过加强技术的适用性研究,积极拓展超微粉碎技术的应用范围。相信随着相关学科的不断发展,研究方法和评价手段的不断更新,该技术必将不断完善,为中医药现代化和中西医结合并重发展发挥更大的作用。


参考来源:


杨艳君,邹俊波,张小飞,史亚军,周 晓,刘 琳,贾晓斌,石心红 超微粉碎技术在中药领域的研究进展 [J]. 中草药, 2019, 50(23):5887-5891.


李凤生 姜炜 付延明 杨毅 编著《药物粉体技术》


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