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1、pMDI抛射剂创新
自2010年1月1日起，pMDI停止使用氯氟烃(CFC)类物质作为药用辅料，以HFA-134a 和七氟丙烷为代表的氢氟烷 (hydrofluoroalkanes，HFA)获准用作pMDI的抛射剂。作为HFA一员的1,1-二氟乙烷(HFA-152a)也受到了一定的关注。一项专利中以HFA-152a为抛射剂，制备了由二丙酸倍氯米松、富马酸福莫特罗二水合物和甘油组成的pMDI。与HFA-134a相比，HFA-152a作抛射剂可使二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物表现出更好的化学稳定性，在受试的乙醇浓度和甘油浓度下，二丙酸倍氯米松的稳定性显著提高，证明HFA-152a作为抛射剂同样具有商业价值。此外，丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、新戊烷、二甲醚和氢氟烯烃 (hydroflfluoroolefifin，HFO) 尚未得到广泛研究，毒理学风险也尚未评估，并因其易燃性而存在固有的安全风险。因此，环境友好型、安全性高的抛射剂还有待继续开发。
2、 新辅料及制剂技术
（1）新辅料：
尽管目前已开发了多种技术优化DPI的沉积性能，但吸入辅料数量有限，仅乳糖、甘露醇、葡萄糖、麦芽糖、木糖醇、海藻糖等被批准用于吸入给药，严重制约了DPI的发展。例如，乳糖作为获得美国FDA批准的粉雾剂载体，并不适用于运载蛋白质、多肽和治疗糖尿病的药物。创新型新辅料具备更佳性能。例如，富马酰基二酮哌嗪（FDKP）作为FDA最新批准的胰岛素吸入制剂Afrezza® (Mannkind Corporation)的载体，可自组装形成微球，具备良好的流动性、雾化特性以及可吸入性。吸入后FDKP在生理pH条件下可迅速溶解，快速释放药物，迅速提高病灶部位药物浓度，避免巨噬细胞清除，且其吸入后无蓄积，经体循环原型排泄，安全性高。
（2）脂质体：
脂质体的主要成分与哺乳动物肺表面活性物质非常相似。大量研究表明，脂质体作为药物载体具有良好的生物相容性。阿米卡星脂质体吸入悬浮液 (Arikayce®) 已被美国 FDA 批准作为一种联合抗菌药物方案，用于治疗鸟分枝杆菌复合群（Mycobacterium avium complex，MAC）引起的非结核分枝杆菌肺病成人患者。Arikayce®是美国批准的首个治疗MAC肺病的药物，也是在抗菌药和抗真菌药有限人群使用途径下获得批准的第一种药物，促进了治疗严重或危及生命的感染的抗菌药开发。
（3）纳米晶体：
吸入疗效受药物肺部作用机制的影响。纳米晶体药物粒径为1～1000nm，可降低巨噬细胞的内吞效应。纳米晶体药物是纯药物颗粒，无需载体材料就能达到稳定状态。纳米晶体药物还可降低难溶性药物溶解时存在的潜在毒理学效应，提高用药安全性。因表面积大，其能增强与生物膜的结合，提高药物的饱和溶解度和溶出度，达到较高的生物利用度。纳米晶体的高表面积可帮助药物实现肺部双重释药(即立即释放和延长释放)行为。纳米晶体用于肺部吸入，具有载药量高、安全性好、黏液渗透性强、释放时间长、机体自清除少等独特的优点，为难溶性以及个性化药物吸入制剂的研发开辟了新的思路，给患者带来更多的治疗选择。
3、复方制剂的应用
复方制剂的疗效优于单方制剂联用，还可有效降低治疗成本、减轻不良反应、方便患者用药。制剂技术的发展，尤其是共悬浮技术的发展，为复方制剂的应用提供了更多的技术支持。临床研究表明，长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA)和长效β2受体激动剂(LABA) 联合治疗可提高疗效，同时能保持LAMA和LABA单方制剂的安全性。格隆溴铵/福莫特罗GFF MDI中以HFA为抛射剂，采用了创新的共悬浮给药技术，含有格隆溴铵(18μg，相当于格隆铵14.4μg)和富马酸福莫特罗(9.6μg，相当于富马酸福莫特罗二水合物10μg)的固定剂量组合，促进了LAMA/LABA固定剂量联合疗法的发展，使患者能够方便地在同一个吸入装置中使用2种活性化合物。我国专利报道了一种含福莫特罗和格隆溴铵或其盐或溶剂合物与其他活性成分、使用无机酸为稳定剂的pMDI的制备方法。2017年，COPD全球倡议 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD) 推荐三联疗法作为临床症状负担大且恶化风险较大的COPD患者的首选治疗方案。2018年，PAPI等研究证明，倍氯米松、福莫特罗、格隆溴铵三联吸入治疗能明显缓解中至重度COPD患者的临床症状。对于患者而言，复方制剂效果更好、能减少用药疗程，因此用药依从性更好。
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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