中国粉体网讯 1. 吸入制剂的类型
目前临床常用吸入给药的剂型包括定量吸入气雾剂(Meter Dose Inhaler，MDI)、吸入粉雾剂(Dry Powder Inhaler，DPI)、吸入喷雾剂（Nebulizer）、吸入液体制剂等。其中吸入液体制剂又包括：吸入液体制剂吸入溶液、吸入混悬液、吸入用溶液(需稀释后使用的浓溶液)和吸入用粉末(需溶解后使用的无菌药物粉末）。
2. 吸入制剂的申报情况
从剂型来看，目前我国已申报的吸入制剂主要包括：吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入混悬液、吸入溶液。其中，吸入溶液仿制药因为可以豁免生物等效性研究，受到很多企业的青睐。
从创新性来看，目前由国内企业申报的吸入制剂以化学药品3类和4类为主，创新型及改良型吸入制剂亦有少量申报，但均处于临床阶段，尚未申报生产（例外：健康元的妥布霉素吸入溶液，按照2.4类获批生产）。
从申报企业来看，除吸入溶液外，开展了临床研究的吸入制剂研发企业，主要集中在：四川普锐特药业、山东京卫制药、长风药业、健康元药业、正大天晴药业等。可能是由于吸入制剂仿制药药学研究和临床研究的复杂性、不确定性以及高成本投入，这些企业在获得吸入制剂批件后，新申报临床的吸入制剂仿制药数量并不多（注意：此处不包含吸入溶液）。
从获批数量来看，开展了临床研究而获批上市的吸入制剂，进口品种占据了半壁江山。经笔者大致估算，开展了临床研究而获批上市的国产吸入制剂不会超过50个（按品种计）。
3. 吸入制剂的临床登记情况
根据吸入制剂在CDE临床登记平台的登记情况来看：
1）国内吸入制剂（不含吸入溶液剂）研发起步基本在2020年以后；
2）对于国内企业吸入制剂产品来说，已完成全部临床研究（含给药方案探索、PKBE、PDBE、大临床）品种的比例不会超过30%；这些品种要么是只做完PKBE，要么是大临床招募中/进行中，等等;
3）国内大多数仿制药吸入制剂（不含吸入溶液剂）的临床研究策略为“PKBE+验证有效性安全性的大临床研究”；亦有少数品种策略为“PKBE+PDBE”；
4）部分仿制药品种，还开展了PK探索研究，尚不清楚其后续临床研发计划；如健康元药业集团的福莫特罗莫米松吸入用气雾剂。
5）多数仿制药吸入溶液均采用豁免临床直报上市的策略；但“吸入用盐酸氨溴索溶液”这个品种比较特殊：大部分企业直报生产未被批准，仅河北凯威和银谷制药直报生产获批。
4. 吸入制剂的临床试验要求
根据《20201215 经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》，结合CDE在2023.12举办的“吸入制剂研究与评价专题”中李栋老师的培训内容，以及审评员文章《经口吸入制剂仿制药的药代动力学研究一般考虑》，总结如下：
1）对于吸入混悬剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂，在与参比制剂药学质量一致的前提下，一般还应进行人体生物等效性研究；
2）为充分评价经口吸入制剂仿制药与参比制剂的一致性，桥接参比制剂的临床安全性和有效性等数据，在受试制剂与参比制剂体外药学质量一致的前提下，一般需通过以下方法评价经口吸入制剂仿制药品与参比制剂的人体生物等效性：(1)药代动力学研究(PK-BE研究)，和(2)药效动力学研究(PD-BE研究)或随机对照临床试验；
3）国内对于吸入制剂仿制药的临床试验要求，倾向于FDA的要求。即，通过PKBE证明安全性，通过PDBE或RCT大临床研究证明有效性；
4）PKBE研究，一般采用随机、单次给药、交叉设计的健康受试者体内空腹研究；给药剂量方面，一般应充分考虑分析方法的敏感性，结合参比制剂说明书规定的用法用量范围、足以表征PK特性和现有检测技术等方面，选择最小吸入量。
5）对于支气管扩张剂，可进行充分验证的PD研究，如单次给药支气管舒张试验或支气管激发试验，但指导原则同时要求“如申请人采用 PD-BE 试验设计,建议事先与监管机构沟”；
6）对于ICS药物，由于其反应比较弱，剂量反应关系不是很明显，持续时间比较长，因此一般选择开展非劣效的临床研究，采用随机、盲法、阳性药平行对照的试验设计。
5.吸入制剂的体外研究
根据CDE老师文章《我国吸入制剂的研发应用现状与监管思考》、《吸入剂生物等效性评价方法介绍与比较》，以及上海市食品药品检验所胡玥老师的文章《吸入制剂体内外相关性评价模型的概述》：
1）吸入气雾剂、吸入粉雾剂所用到的关键辅料，目前主要依赖进口；
2）吸入气雾剂给药装置、吸入粉雾剂给药装置，吸入用液体制剂雾化器、临床使用的各类给药装置或雾化器、多剂量泡罩型吸入粉雾剂的包装材料、用于吸入制剂特性评价的设备等，均与国外存在较大差距，主要依赖进口/采用进口技术。
3）由于吸入制剂的特点，体外研究所得的生物等效性证据较稳定，且对于制剂之间的差异敏感，因此，体外研究对于吸入制剂生物等效性的判断具有至关重要的作用。胡玥等在《吸入制剂体内外相关性评价模型的概述》中，列举了各种预测药物肺部沉积的模型、预测体内药代动力学的计算机模型，以及预测吸入制剂的安全性和体内过程的体外模型。在EMA指南中体外测试结果可单独作为生物等效性判断的依据。但是，在目前吸入制剂创新药或仿制药申报过程中，计算机模型预测结果尚不能被我国监管部门所接受。
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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