中国粉体网讯 近年来，传统中医的贡献和历史经验在推动近代化药物发现方面已得到证实。对于中药而言，最近新冠疫情的蔓延也促使科学家重新审视传统知识。在此背景下，中药西化的灵感来源从三个不同层面展开：传统中药材、传统中药配方和传统中药典籍。但与此同时，中药启发的新药研发仍面临着配方体系、临床试验设计、商业化等方面的阻力，产业化之路任重道远。
1 中药西化的发展历程
在医学研究中，传统知识（Tradition Knowledge, TK）与循证医学（Evidence-Based Medicine, EBM）之间一直被认为存在着无形的障碍。由于独特的生物医学研究、临床试验和监管体系，药物研发过程似乎对传统医学并不友好。对于传统中医而言，这一障碍可能更加难以逾越，因为传统中医通常被认为是经验医学。2014年至2015年，《科学》(Science)杂志推出了三期题为《传统医学的艺术与科学》(The Art and Science of Traditional Medicine）的增刊，特别关注中医药的现代开发。然而，这些增刊并没有消除生物科学家的质疑，反而最终引发了关于传统医学当代价值的热烈争议。
事实上，早在 20 世纪 40 年代，中华民国就支持了一项关于常山碱(febrifugine, C16H19N3O3) 的中药西化研发项目。作为一种传统草药，常山（Dichroa febrifuga）在东亚地区用于治疗疟疾已有近两千年的历史。它最早记载于张仲景（150/154 - 215/219）的《伤寒杂病论》中。受中国古代医学记载的启发，中国科药理学就张昌绍及其合作者就从常山中提取了常山碱（Jang 1946 ）。这可能是中药首次成功尝试将其药物纳入西药网络/体系，但常山碱并没有迎来大规模商业化。
新中国时期，中药西化的探索持续推进。20 世纪 70 年代，屠呦呦领导的团队从青蒿中提取出青蒿素（C15H22O5），标志着中药西化的里程碑。屠呦呦指出，其主要灵感来自于葛洪（283-363 ）所著的道家医学经典《肘后备急方》。(Tu et al. 2011）。2015 年获得诺贝尔生理学或医学奖后，屠呦呦的案例再次唤醒了中国医药界进行中药西化的尝试。
这种尝试结合中西药学的努力在新世纪仍在继续。 2012年，《柳叶刀·肿瘤学》刊发题为“Big pharma looks to ancient China for new cures”的新闻短报，特别报导了跨国药企尝试改造开发中医药、并从传统中药中寻找灵感的尝试。此外，中国科学家陈竺和他的团队揭示了三氧化二砷（As2O3）在治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）中的应用。陈竺将其灵感归功于孙思邈（581-682）《千金要方》和李时珍（1518-1593 ）《本草纲目》相关著作的启迪（Chen et al. 2017）。
2 新冠疫情与中药西化的最新进展
最近，新冠疫情的蔓延再次促使科学家们重新审视传统中医学，不少实验室尝试中从中草药中寻找潜在疗法灵感。
基于中药材的现代化药物开发。近年来，网络药理学方法被系统应用，以寻找治疗新冠疫情的潜在中草药及其内在机制。来自澳门科技大学刘良课题组的团队初步筛选出了具有抗新冠潜能的十大中药材，包括甘草、枳壳、石膏、黄芩、连翘、茯苓、麻黄、陈皮、猪苓和忍冬藤。(Pan et al. 2020）网络药理学是一种相对成熟的方法，已成功应用于许多其他疾病的中医药疗法筛选。
基于中药配方的现代化药物开发。更为深入的探索是尝试从古代中药配方中寻找灵感，而不仅仅满足于草药和民族药学。最成功的案例包括清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、血必净注射液。这六类药品被统称为“三药三方”，已于 2020 年至 2021 年期间陆续获得国家药品监督管理局的批准。中医药中大量的方剂记录使当代研究人员从天然药物开发进一步深入到传统中药开发。
基于中药典籍的现代化药物开发。其他研究则更直接的从传统中医典籍中寻找灵感。发掘古代医学论著在当代医学中的潜力是中医药研究人员近期关注的热点话题。针对新冠疫情大流行，北京协和医学院赵晶课题组的研究重新强调了吴鞠通（1758-1836 ）《伤寒杂病论》和《温病条辨》在现代医学研究中的价值（Wu et al. 2016) 。北京中医药大学的一个研究小组还总结了中国早期医学经典《黄帝内经》中记载的草药和配方的潜在抗新冠应用(Luo et al. 2020）。与基于中药材和基于中药配方的研究相比，这些探索对中医古籍的文本记载给予了更多的肯定。(图 1）
图 1. 新冠疫情中药西化的灵感来源：中药材（浅黄）、中药配方（黄）和中药典籍（深黄）
来源：Web of Science
3 产业化障碍
作用机制与配方体系。受传统中医启发而用于新冠疫情治疗的药物主要以复方为主。就最有名的“三药三方”疗法而言，这组复方药物通常包含十多味中药。此外，每种中药都含有两种或两种以上的有效成分。更严重的是，这些有效成分的作用机制（MoA）通常并不明确，即使是在中国大陆等特定国家获得批准的药物也是如此。联合用药或固定剂量联合用药（FDC）确实为当代生物医学所接受，但其前提条件是联合疗法中单个药物的作用机制已经明确。因此，在欧美等以现代生物医学为主导的医疗体系中，“三药三方”疗法尚未获得批准。
临床试验。另一个挑战来自临床试验。目前，大多数治疗新冠疫情的中药都没有经过现代化的三期临床试验。其中一些例外是从已经批注的"老药"中开发针对新冠疫情的 "新适应症"，因此获得了中国药监局的批准。这或许是传统中药的普遍做法，但并不是实现现代化和国际化的最佳选择。相反，对于规范化的药物研发，通常需要很长的时间。以治疗肝癌的四味中药配方 YIV 906（原名 PHY-906）为例，耶鲁大学教授郑永齐团队已经花费了十余年将这一药物管线从早期研究推进到二期临床试验。郑永齐团队宣称YIV 906的开发受到张仲景《伤寒杂病论》的启发，不过YIV 906迄今尚未上市。
企业与商业化。此外，传统中医药所形成的独特知识体系不一定符合药企的既有研发规划，也不一点符合市场、销售团队的既有工作重心。在新冠疫情期间。以传统中药为基础的主要抗新冠药物（或候选药物）均由总部位于中国大陆的中型制药企业开发，比如天津红日药业和石家庄以岭药业。跨国制药公司在研发力量和资金实力上尽管更具优势，但它们通常没有独立的中药销售团队，对中药监管政策的了解也不具优势。因此，在中国，大型跨国制药公司在中药西化中的作用不如其他本土企业那么积极。
除了上述分析的阻力之外，新兴的生物疗法和生物技术革命也会给中药现代化带来挑战。以往受中医药启发的成功药物开发均为化学疗法（如常山碱、青蒿素等）。随着近年来大分子生物疗法的流行，中药西化可能会面临越来越大的冲击。在全球化和现代化的背景下，替代/补充医学的前景仍不明朗，多数中药西化的药物管线仍然处于临床阶段（图2）。
图 2. 中药西化代表药物的管线（截至2022）
4 结语
总的来说，受中药启发的药物开发还有很长的路要走。对于基于传统中药的新药研发典范（如常山碱、青蒿素等）而言，它们都是作用机制明确的单分子药物。虽然当代生物医学崇尚联合用药，但这是一个从单分子药物到联合用药的渐进式研究过程。在不明确单个化合物作用机制的情况下，直接应用古方复方并不一定能得到市场的积极反应，也很难获得投资方、监管机构、以及大型跨国药企的兴趣。从中国的诺贝尔奖探索和最近的新冠疫情危机，中药西化已经经历了长达一个世纪的努力，但是多数仍停留在临床阶段，离商业化较远。对于中国药企来说，更重的是如何以中外市场均能够接受的“语言”，将中药以近代化的方式呈现给患者。
注：本文英文扩展版以Discovery of drugs to combat COVID-19 inspired by traditional Chinese medicine为题，作为邀约评论刊布于科学史刊物História, Ciências, Saúde. 文中引用的参考文献详情请参阅英文版参考文献目录。
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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