中国粉体网讯 医药粉体技术创新，赋能新型给药系统开发！中国粉体网以“从粉体技术，论制药工艺”为主题，于2025年3月13-14日，在江苏南京举办“第七届全国医药粉体制备及物性表征技术高峰论坛”。会议期间，我们邀请到与会专家、学者做客“对话”栏目，进行视频访谈。本期我们邀请到的是鲁南制药集团股份有限公司科研部部长郝贵周。
鲁南制药集团股份有限公司 郝贵周 科研部部长
1.中国粉体网：郝部长，首先请您介绍一下粒度与溶出的关系以及药物制剂生产中粒度调控的重要性？
郝部长：粒度与溶出的关系：溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。溶出的程度与药物的溶解度相关。对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大；对于难溶性药物粒径大于2μm时粒径对溶解度几乎没有影响；但药物的微粒小于100nm时，其溶解度与微粒大小有关，溶解度随粒径减小而增加，这一规律可以用Ostwald Freundlich方程表示：
。溶出速度可以用Noyes Whitney方程表示:
，固体药物粒径减小可增加固体的表面积（S），减小扩散层的厚度、增大溶出速率常数，提高药物的溶出速率。
粒度调控的重要性：粒度调控在药物制剂生产中具有极其重要的意义。通过粒度调控，可以提高药物的溶出速率和生物利用度，确保制剂质量一致性，改善制剂性能，优化生产工艺等。未来，随着技术的不断进步，粒度调控将在药物制剂领域发挥更大的作用。
（1）提高药物溶出和生物利用度：对于难溶性药物，通过粒度调控（如纳米化或微粉化）可显著提高溶出速率和生物利用度。例如，纳米晶体技术可将药物粒度降至纳米级，大幅增加表面积和溶解度。
（2）确保制剂质量一致性：粒度分布影响药物的混合均匀性、流动性、压缩性等，进而影响制剂的质量。通过粒度调控，可确保每批次产品的质量一致性，满足法规要求。
（3）优化制剂工艺：粒度影响粉末的流动性，进而影响压片或胶囊填充的效率和均匀性。粒度分布影响片剂的硬度和脆碎度，需通过调控粒度优化压片工艺。粒度差异过大会导致混合不均，影响剂量准确性。
（4）改善制剂性能：对于缓释或控释制剂，粒度调控可精确控制药物释放速率。粒度影响药物的物理和化学稳定性，需通过调控粒度提高制剂稳定性。粒度影响口服制剂的口感，尤其是颗粒剂或混悬剂。
2、中国粉体网：郝部长，目前主要的粒度调控技术有哪些？各有何特点？
郝部长：目前主要的粒度调控技术有以下：
（1）机械粉碎技术：通过机械力（如冲击、剪切、摩擦）将大颗粒破碎成小颗粒。如球磨机粉碎、锤式粉碎机粉碎、冲击柱式粉碎机粉碎等。
优点：适用于大规模生产；可处理多种类型的原料；粒度范围广。缺点：可能产生热量，对热敏性药物不友好；粒度分布较宽，需后续筛分或分级；设备磨损较大，可能引入污染。
（2）气流粉碎技术：压缩空气通过喷嘴沿切线进入粉碎室时产生超音速气流，物料被气流带入粉碎室后被气流分散、加速，在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲击、研磨而得到粉碎。
优点：适用于粒度要求为3~20μm的超微粉碎；无介质污染，适合高纯度药物；适用于热敏性药物（低温操作）。缺点：能耗较高；粒度分布较宽；生产效率较低；设备成本较高。
（3）纳米结晶技术包括①Top-down技术：湿法介质研磨技术、高压均质技术等；②Bottom up技术：反溶剂沉淀法、化学合成法、乳化法、超临界流体技术等；③联用技术：自上而下与自下而上技术联合使用。
优点：显著提高难溶性药物的溶解度和生物利用度；粒度分布窄，稳定性好。缺点：设备成本高；工艺复杂，需严格控制条件。
3、中国粉体网：郝部长，针对粒度调控技术解决药物制剂生产难题，请您分享一些成功的案例和经验？
郝部长：案例分享：
（1）XZ006片：BCS 2类，水中溶解度仅0.23μg/ml，通过考察不同的粉碎方式，严格控制粒度分布范围，解决了自制制剂与参比制剂体外溶出相似性及BE等效性问题。
（2）XZ035片：BCS 2类，易结块团聚，通过考察不同的粉碎方式，最终选用原料与表面活性剂共粉碎，严格控制粒度范围及跨距，解决了自制制剂与参比制剂体外溶出相似性及BE等效性问题。
（3）XZ003纳米晶胶囊：API几乎不溶于水，难溶于乙醇。通过湿法球磨机将API、HPC、SDS共研磨，得到纳米级API+HPC+SDS分散体，丸芯上药制备含药丸芯，显著提高了药物溶解度、生物利用度及食物效应问题。
（4）XZ152制剂：BCS 4类，溶解度小于0.01mg/ml，通过热熔挤出技术制备工艺粉碎体，提高了生物利用度。
（5）原研制剂：①阿比特龙片：YONSA通过微粉化技术将生物利用度比ZYTIGA提高1倍。②依维莫司、他克莫司、依曲韦林以HPMC为载体材料，通过喷雾干燥技术制备固体分散体。③利托那韦、伊曲康唑、泊沙康唑采用热熔挤出技术制备固体分散体。④维莫非尼采用溶剂/反溶剂沉淀技术制备固体分散体。⑤西罗莫司片（Rapamune）、哌甲酯（Ritalin）、替扎尼定（Zanaflex）、非诺贝特（Tricor）等口服制剂采用纳米晶技术。
经验总结主要有四方面：
（1）技术选择需结合药物性质：对于难溶性药物，微粉化、纳米晶体技术、高压均质技术和喷雾干燥技术是有效的选择。需要根据不同的给药途径做出合适的选择。
（2）工艺优化是关键：粒度调控技术的成功应用离不开工艺参数的优化，如粉碎时间、温度、压力等。需结合体外溶出及体内试验数据，通过实验设计（DoE）等方法系统优化工艺条件。
（3）质量控制不可或缺：粒度调控后需进行严格的粒度分布检测，确保产品质量一致性。同时需要密切关注产品长期存放问题，如原料团聚趋势、固体分散体老化、晶型转变、析晶等问题。
（4）规模化生产的挑战：实验室规模的粒度调控技术需进一步优化，以适应工业化生产。同时还需考虑设备成本、能耗和生产效率等因素。
4、中国粉体网：郝部长，在药物制剂生产中，对药物粒度的控制应该注意哪些问题？
郝部长：在药物制剂生产中，药物粒度的控制是确保产品质量、性能和疗效的关键环节。粒度直接影响药物的溶出行为、生物利用度、稳定性、生产工艺可行性和最终产品的性能。选用何种方式进行粒度控制要综合考虑对药物药物溶出行为、稳定性、混合均匀性、颗粒流动性、可压性、规模化生产的可行性等诸多因素。
具体表现在①对溶出行为的影响：粒度越小，表面积越大，溶出速率越快。但粒度过小可能导致聚集，反而降低溶出。②对稳定性的影响：小粒度颗粒可能增加药物与环境的接触，导致物理或化学不稳定性。③对混均匀性的影响：粒度越小，静电作用更强，可能会导致原料聚集，进而影响混合均匀度。④粒度影响粉末的流动性，进而影响压片或胶囊填充的效率和均匀性。优化粒度分布，确保粉末流动性适合生产工艺。⑤粒度分布影响片剂的硬度和脆碎度。优化粒度分布，确保片剂硬度和脆碎度符合要求。对压片工艺，需控制粒度以避免片剂分层或裂片。⑥规模化生产的可行性。实验室规模的粒度调控技术可能难以直接应用于工业化生产。优化工艺参数，确保技术可规模化。选择适合大规模生产的设备（如连续制造设备）。
5、中国粉体网：郝部长，为更好地促进药物制剂生产，您认为哪些粉体技术及设备有待进一步创新或改进？
郝部长：①纳米粉体技术可以提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，但现有技术在规模化生产、稳定性和成本控制方面仍有挑战。②喷雾干燥技术广泛应用于药物微囊化和颗粒制备，但在溶剂回收方面仍有改进空间。③开发低能耗、高效率的粉碎设备，如新型气流粉碎机、纳米球磨机等。改进粉碎设备的温度控制技术，适用于热敏性药物。
粉体技术及设备的创新和改进对药物制剂生产具有重要意义。通过开发更高效、节能、智能化的设备和技术，可以显著提高生产效率、优化产品质量和降低生产成本，从而更好地满足药物制剂生产的需求。未来，智能化、绿色化和多功能化技术的发展，将促使粉体技术及设备将在药物制剂领域发挥更大的作用。
中国粉体网：非常感谢郝部长！
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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