中国粉体网讯 众所周知，纳米晶技术作为过去20年里国际公认最成功的纳米药物递送系统之一，也是过去整个药剂学研究中最具竞争力的高端制剂代表。毕竟就过去而言，新化合物的溶解度差一直是困扰新药研发的主要因素之一。
而纳米晶技术的出现，被认为是最切实有效的减小药物粒径的方法，而减小粒径的又正好是提高化合物溶解度最好方法，纳米尺度和晶型技术上的共同开发在制药行业也因此爆发出广阔的应用前景，并逐渐应用于包括医药研发在内的大多数工业生产。
而另一方面，随着创新药的地位逐年上涨，行业一味追求首创药物与原创新药，显然对于目前的医药产业而言还不太现实。对于大多数企业而言，要想完成企业竞争力的全新塑造，各种高端制剂的研发与应有无疑是较好的选择，纳米晶药物就是其中尤为重要的一部分。
可说到底，到底什么是纳米晶药物？纳米晶药物又为何能赢得市场认可？近年来又该如何探究纳米晶药物的全新研究方向？
01纳米晶药物的四大优势，难溶性药物的救星
纳米晶药物，是指尺寸小于1μm、无载体、含少量稳定剂，溶解速度和饱和溶解度提高，能够稳定存在的晶态或无定型态药物。通常情况下纳米晶药物常以结晶态分散粒子形式存在，当以液态形式存在时，称为纳米晶混悬液，其包括了纳米晶、稳定剂和液体分散介质。
对比其他类型药物，纳米晶药物的优点可以概括为以下几点：
◆ 安全性高，这是因为纳米晶不使用载体递送，因此不含大量表面活性剂和载体材料，不会产生材料的代谢产物。
◆ 生物利用度高，通过微粉化处理将药物颗粒降低至纳米级别，增加难溶性药物的比表面积，改善溶解度和溶出速率，并且有更大的表面黏附性，延长药物在黏液层的作用时间，限制扩散增加药物局部浓度，促进药物在胃肠道的吸收。
◆ 提高成药性，纳米晶技术适用于生物药物分类系统（BCS）中的Ⅱ和IV类药物，特别是前者，极大地提高了难溶性药物的成药性。
◆ 载药量高，产品中除了必需的稳定剂外，无需其他辅料，以药物本身为递送系统，药物负载能力高。
并且，制剂方式的选择上，根据患者类型与依从性，可以选择如口服，注射，透皮给药，肺部及眼部给药等多种方式，想象空间巨大。另外，从药物审批方面来讲，FDA针对符合药物的生物渗透能力、溶解能力和制剂的快速溶出能力的药物，在审过程中享受生物豁免，这对仿制药企业研发来说节约了一大部分资金，对难溶性药物的改善研究尤为重要。
02纳米晶技术制备工艺成熟，“分散法”经久不衰
自1990年Liversidge公司研发出第一代纳米晶制备技术，1995年德国Bausch的第一款纳米晶药物Gris-PEG上市，纳米晶技术发展至今已有近30年，其制备工艺已经足够成熟，且早已经成功商业化。目前，已有超过20款纳米晶产品上市，给药途径也从最初的口服逐渐扩展至如今注射剂、吸入制剂、眼用制剂等多种类型，适应症也同样分布于镇痛、精神分裂、抗真菌、抗炎等诸多领域。
而其中，最值得注意的是，尽管纳米晶产品不断推陈出新，但其制备工艺却仍主要以几种成熟的工艺为主。总体来讲，纳米晶技术主要分为分散法、沉淀法与结合法三种。
数据来源：药物递送
其中，分散法作为各种物理方法（研磨与高压）将大粒径药物晶体粉碎至纳米尺寸，通过这种方式获得的纳米晶药物粒径分布较窄，且可控（可以通过研磨时间的长短，实现不同药物粒径）。另外由于过程中不需要有机溶剂，整体操作简单，工艺重现性好，易于工艺放大及进一步产业化。成为了整个纳米晶工艺中问世最早，却一直沿用到今的工艺，经久而不衰。
至于沉淀法，其基本原理则主要应用的是化学方法，主要依靠从药物的过饱和溶液中沉淀出药物纳米晶体，这点可以参考自媒体平台熟知的“炼金”，其主要方法上可以分细分为溶剂－反溶剂沉淀法、超临界流体法、溶剂蒸发和喷雾干燥法等。各自之间存在一定的优劣势，例如溶剂－反溶剂沉淀法中无定形纳米晶体比晶体形式有更高的饱和溶解度和更快地溶出速率，但缺点是收率较低，溶剂残留或许还存在较大的安全问题，并且沉淀后的晶体再分散性、规模放大效应和样品稳定性存在一定难度。
其实，通过上述两者之间的优劣势对比，可以发现尽管纳米晶工艺中沉淀法更新，但相较分散法而言，受限于设备高能耗、易磨损，质量难以精确控制等方面，更受限于工艺重现性与工艺放大上与分散法的差距（规模生产的代价太大），至少目前而言尚不能替代后者，成功实现医疗领域大规模商业化应用。
03研究与应用深入，纳米晶优势进一步展现
纳米晶药物的出现从药物粒径尺度解决了难溶性药物的部分后续开发问题，这既是对新药研究的促进作用，也给制药企业进行制剂改良提供一个新的思路。
例如，在一篇关于非洛地平纳米晶的制备与质量评价的论文中，就通过介质研磨法将非洛地平制备成纳米晶，并通过测定了非洛地平纳米晶的粒径分布和zeta电位，比较了非洛地平纳米晶与非洛地平篇片的体外溶出速率。结果显示，以羟丙甲纤维素E5(HPMC E5）和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）作为稳定剂的情况下，将非洛地平制备成纳米晶，能够显著提高药物的溶出速度，有望改善口服生物利用度。
非洛地平纳米晶和非洛地平片的体外溶出度时间曲线
图片来源：《非洛地平纳米晶的制备及质量评价》
当然，这仅仅只是纳米晶技术最浅表的应用领域之一，如今随着其制备工艺的日益完善，关于纳米晶药物的分析技术、无定型药物的转晶研究等稳定性与制备控速的研究也在深入。就目前而言，对于纳米晶药物的研究也主要集中在制备方法和转晶条件的探索中。
04市场格局生变，国内药企已然“开始发力”
就市场而言，目前全球中批准上市的纳米晶制剂产品不多，且大部分都集中在强生、默克、雅培等实力强劲的跨国药企，我国涉及产品领域很少。但也同样因为如此，国内对于纳米晶药物的研发布局也广受关注，例如齐鲁、科伦等老牌药企就有所布局。
部分已上市的纳米晶药物
图片来源：参考资料1
以临床上最显著纳米晶药物代表“帕利哌酮”为例，最初原研企业为强生，是在利培酮的基础上的主要代谢产物。相较利培酮微球制剂，帕利哌酮除了起效更快、疗效更好、安全性更好外，更主要是长效制剂带来的依从性更好，患者甚至可以做到6个月治疗一次（帕利哌酮棕榈酸酯注射液），对于精神分裂症阴性症状和阳性症状均有显著疗效。而且也正是因为这样的优势，棕榈酸帕利哌酮销售金额逐年稳定增长，2021年销售额成功突破40亿美元。
数据来源：强生年报
而国内方面，目前齐鲁制药与绿叶制药棕榈酸帕利哌酮注射液（1月制剂）按照化药4类已经报产；豪森药业与科伦药业则处于临床阶段，之后还有圣兆药物等企业处于BE阶段。
数据来源：药智数据
目前来讲，齐鲁与绿叶两家企业或许最可能夺得该药的首仿，并且绿叶在该药的布局走的是全球化的步子，计划通过505(b)(2)的途径向美国食品药品监督管理局提交该产品的新药上市申请，并且目前其在欧洲的临床试验也已经宣告开始。
数据来源：药智数据
但是针对齐鲁与绿叶两款棕榈酸帕利哌酮，其给药频率均为每月一次，严格意义上讲其制剂工艺应该属于微晶，对标产品也是2009年强生获批的“善思达”，与强生2021年9月1日FDA获批的长效非典型抗精神病药物Invega Hafyera（6月一次给药的棕榈酸帕利哌酮），还是有着较大的差距。
毕竟长效缓释剂型对于精神分裂患者而言，更高的依从性、更稳定的给药,导致患者的复发时间和复发率得到了大幅的改善。无疑才是目前临床无法根治情况下，最切实有效的需求。
不过，好在有一就有二，国内企业不断对纳米晶技术的尝试与突破，对于整个医药产业而言都是好事，或许也预示着中国医药研发会因此开启一页新篇章吧。
纳米晶药物的开发策略
目前针对纳米晶药物的开发，主要是采用先进的技术对产品进行升级处理，力求开发出治疗效果更为显著的产品。
在这方面主要，根据有关资料显示，主要有三个思路方向：
◆ 一者是通过增加纳米晶在体内的循环时间，达到更好的临床效果，例如长效制剂，如在表面修饰聚乙二醇（PEG）、磷脂等生物相容性良好的长循环材料，降低纳米晶表面的抗原性，减少MPS对外源性物质的吞噬；
◆ 二者是将纳米晶技术与靶向技术集合，用配体或者抗原对药物进行修饰，增加药物对靶点的亲和力，实现药物的定向递送，减少药物对其他非靶点组织的损伤，降低毒副作用。
◆ 三者，通过加入稳定剂，实现纳米晶药物的更高环境响应程度。
05小 结
纳米晶技术的开发历时已久，其诞生无疑为难溶性药物提供了切实有效的成药途径，多年的研发积累也让该技术更为成熟，但同样随着而来的，也是优势与问题并行存在。
其中，无论是纳米晶口服制剂还是注射剂，一者受限于肠道因素，容易导致口服制剂稳定性不佳，极易析出并且聚集，影响药物临床效果。而注射剂如表面电荷、粒度、微观形态等都影响着纳米晶的安全性，对粒径的控制与设备的要求也随着研究深入有了更好的要求。
不过，总体上来讲，随着伴生技术与纳米晶技术的日趋完善，与缓控释技术、靶向控制等其他技术结合也成了未来值得关注的研究方向之一，也更可能被应用到更多的药物改良上，甚至是纳米晶原研药，现在，我们可以等技术再“飞”一会！
参考来源：
[1]王若楠，袁鹏辉，杨德智，张丽，吕扬.纳米晶药物的应用及展望[J].医药导报，2020,39(08):1100-1106.
[2] 陈洁，曹晔，李双双，罗来龙，郁彭，李明媛.针对肿瘤的新型纳米药物递送系统研究进展[J].中国药学杂志，2020,55(21):1749-1756.
[3] 郑爱萍. 纳米晶药物为例解析我国改良型新药的特点及难点[C]/2017年中国药学大会暨第十七届中国药师周资料汇编.[出版者不详],2017:96.
[4] 李芳平，邓梦，汪洋.非洛地平纳米晶的制备及质量评价[J].西北药学杂志，2022,37(03):122-127.
（中国粉体网编辑整理/青黎）
注：图片非商业用途，存在侵权告知删除
