中国粉体网讯 格列吡嗪，是一种经典的降糖药。它的价格大幅下降，让更多糖尿病患者用得起药。这背后，药物结晶技术起到不小作用。
8月6日，山东省科技大会上，济南大学化学化工学院王冠教授，凭借在药物粉体调控产业化技术等方面的研究，摘下2025年度山东省科学技术青年奖。该技术打破了“先生产出粗品、再靠分离提纯”的传统路径。
王冠毕业后经手的第一个项目就是格列吡嗪的工艺技改。其团队构建的核心绿色耦合结晶技术，可将分离、纯化、粉体调控等多个环节集成到一台结晶釜内，一步完成多项目标。它省去了多工序间的设备投入、物料转移与重复能耗，在显著降低生产成本的同时，大幅提升药物纯度与晶型稳定性。
药品结晶是原料药制造全流程的最后一道核心关卡，同时更是制剂生产的核心第一步。它一头锚定原料药的最终品质，一头制约制剂的药效与稳定性。晶型是否稳定、粒度是否均匀、堆密度是否达标，这些药物粉体性质直接决定了后续制剂能否顺利压片、药效能否精准释放。
同一种药物的不同晶型药物，恰似钻石与石墨，二者化学组成完全一样，“脾气”却大不相同。精准调控晶型和粉体形态，就是让药片在体内“听话”地释放药效。
那么药物晶型的影响因素有哪些？
（1）晶型
药物的晶型不同引起药物稳定性、溶解度等理化性质的差异，进而影响药物体内吸收、药效和生物利用度，甚至有的晶型还存在毒副作用。
王晓娜针对尼莫地平的不同晶型对大鼠进行给药，结果表明晶型的差异影响药物在脑组织中的分布，且在各组织器官中药物浓度都存在显著差异。
（2）粒径
药物粒径降低提高药物与体液的接触面积，增加药物的体外溶出速率和溶解度，从而对药物的体内吸收和生物利用度产生影响。
周启蒙等利用不同粒径的尼莫地平在相同条件下对大鼠进行灌胃给药，结果表明粒径减小易于大鼠体内吸收且有较高的生物利用度。
（3）温度
由生长动力学方程温度升高，溶质分子热运动加剧，分子之间的碰撞能量和机会增加，晶体成核与生长速率增大，利于成核与生长。
赖姝彦等发现恩格列净无定型在低温和低湿条件下稳定性良好，在较高的温度和湿度下会缓慢转晶为A晶型，且无定型的溶解度较A晶型溶解度有明显提升。
（4）过饱和度
过饱和度越小溶液的黏度会增大，导致扩散阻力增大而延缓结晶速度; 反之成核速率越大会加快结晶速度，也会造成晶体粒径过小，还会引发二次成核，形成大量伪晶，从而影响药品质量。
QUE等测定了不同过饱和度下的非洛地平结晶生长情况，结果表明随着过饱和度的增加，药物晶型成核与生长速率逐渐增大，可知过饱和度是晶体成核及生长的推动力。
（5）晶种
添加晶种使介稳区变宽，控制结晶生长，有利于得到粒径较大且分布均匀的晶体。
帅军凤等发现加入不同的晶种会影响结晶过程亚稳态区间宽度和晶体形貌，可见种晶是通过改变动力学过程和驱动力来对结晶成核与生长速率产生影响。
（6）搅拌速度
搅拌速度主要影响成核速率和介稳区宽度，调控不同晶型的成核速率可实现结晶速度的加快和晶型的转变。
汤毅慧等发现对溶液体系剧烈搅拌容易获得颗粒微小的结晶；而在热溶液中溶解药物静置且缓慢冷却便可获得粒度均匀的结晶。
（7）溶剂
溶剂通过影响分子间形成氢键的能力决定最终产物的晶型，同一种溶质在不同溶剂中会产生不同的晶型。
赵佳敏等发现溶剂在普拉格雷硫酸氢盐多晶型形成过程中起主导作用，在异丙醇中得到晶型Ⅰ，在乙酸甲酯和丁酮中得到晶型Ⅱ，且晶型Ⅱ是稳定晶型，在仲丁醇中其多晶型的形成符合Ostwald规则。
目前，王冠团队已与省内12家知名药企建立合作。他组织实施的特色原料药质量提升工程计划在京卫制药等多家龙头企业得到了实施转化，其中微粉化药物技术的开发促进了丙酸倍氯米松、盐酸二甲双胍等相关药品的产业化。
“改进药物制造过程中的结晶技术，就是为了努力让药更纯、价格更低、疗效更好。”
一粒药从实验室到生产线再到患者手中，要走很长的路。
而王冠和他的团队，正守在原料药制造的“最后一公里”，探索提质降本的方法，让常用药品的纯度提升、生产成本下降，为山东省内药企绿色转型、国产原料药提质突围提供硬核技术支撑。
参考来源：
1、大众新闻：实验室里的“结晶魔法师”，让好药更便宜
2、吕春艳，厚晓庆等.药物晶型研究及其在临床和结晶工艺中的应用进展
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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