中国粉体网讯 粉体性质对于固体剂型的研发、稳定性和体内活性（生物利用度、生物等效性）具有决定性影响。原料制备与处理方式不同可能会导致最终得到的晶癖甚至晶型的变更，进而造成药物在物理化学性质、生物学性质以及生产可控性上的差异。不同的药物结晶形状（晶癖）具有不同的粉末填充性、可压实性、溶解度、稳定性等。
晶癖
晶癖，药物分子外部特征，即特定晶体在常规外界条件下，在自发生长过程中在晶体外形上表现出来的一种结晶习性，也称晶体习性、结晶习性、晶体惯态、晶习。在不同的结晶条件下，由于晶胞在生长过程中优先生长面的不同，同一晶型的物质可能具有不同的结晶形状，如常见的针状结晶，块状结晶，板状结晶等。
（图片来源：晶癖对剂型性能的影响|写意报告）
晶型与晶癖的区别
晶型是晶体内部分子排列，以熔化热值表示；晶癖是晶体的外部描述，以三维尺寸和表面形态表示。同一晶型可以具有不同的晶癖；晶癖相同可以具有完全不同的晶型；结晶条件可以同时改变晶型和晶癖。
影响晶癖的因素？
晶体的形状可以通过改变结晶工艺参数来制备，包括冷却和搅拌速率、结晶溶剂以及助溶剂或添加剂的加入。影响晶癖的因素一般有：过饱和度、冷却速度、搅拌速度、溶剂和结晶溶剂性质、杂质等。晶癖的可压性、流动性等对于片剂加工性能有着密切的关系。
针对晶癖的研究有助于保持原料药的性质，确保制剂批次间的性能稳定。
晶癖如何影响药物粉体的粉体学性质？
1、晶癖影响药物粉体的流动性
目前，对于固体制剂生产工艺的选择一般为湿法制粒，干法制粒以及粉末直压工艺。而这三种工艺都涉及了物料间的混和，物料从料斗进入饲料器，在这一系列活动中，粉体的流动性都起到关键性的作用，粉体的混和均匀性将影响到最终制剂产品的质量，如含量均匀性以及单剂量药物的含量；粉体流动性同样也影响生产的可持续性。
当作用于药物粉末的力足以克服颗粒之间内聚力，粉末将发生流动。药物粉末的流动受诸多因素的影响，比如颗粒的粒径、颗粒的形状、颗粒之间的作用力以及环境中的温湿度等。
晶癖如何影响粉体的流动性的呢？一般情况下，球状结晶因其相互之间的接触面积最小，结晶间的作用力的大小相应降低，流动性最佳；片状结晶表面具有大量的平面接触点和不规则粒子间的剪切力，流动性比较差。一般来说，长径比较小的药物晶体比长径比较大的药物晶体更有利于制剂的加工处理。一般来说，粒径相差不大的前提下，流动顺序为：立方的颗粒形态（球状、立方体状）>平面颗粒形态（片状、板状）>一维颗粒形态（针状）。
2、晶癖影响药物粉体的填充性
在制剂如片剂、胶囊剂的生产过程中，对于粉体物料填充性的要求都是必不可少的。通常，填充程度的评价指标有堆积密度（松装密度和振实密度）、填充率、孔隙率等，这些参数之间存在内在联系。
粉体加工过程中形成的颗粒一般是有棱有角，且颗粒大小不一致，不能形成规则堆积或者是完全随机堆积。粉体的总堆积程度有以下规律：当仅有重力作用时，容器中实际颗粒的松装密度会随容器直径的减小及颗粒层的高度增加而减小；实际颗粒形成的填充体，其孔隙率与颗粒的球形度紧密相关，颗粒球形度降低，则其孔隙率增加。松散堆积时，有棱角的颗粒形成的填充体的孔隙率较大，若颗粒形状越接近于球形，则其孔隙率减小。另外，颗粒的表面粗糙度对填充体的孔隙率影响也较大，一般颗粒的表面粗糙度越大，则其填充体的孔隙率也越大。
3、晶癖影响药物粉体的可压性
药物粉体可压性是指药物粉体在不同压片压强下紧密结合成具有一定强度的片剂的能力，以抗张强度与压片压强间的关系进行描述。如何理解可压性？可以从结合面积与结合强度对抗张强度的影响进行研究。结合面积为当粉体颗粒受压互相靠近时颗粒间接触的面积，结合强度为单位接触面积内颗粒间相互作用力的强度。因此，颗粒的结合面积越大或结合强度越高，越能产生更好的可压性。
粉末直接压片技术，此种工艺将活性物质和制剂的粉末混合物直接压入均匀填充的冲模腔中制成片剂，而无须进行例如湿法制粒或干法制粒的预处理。大多数原料药材自身都不具备可压性，必须充分考虑填充剂黏合剂系统的稀释潜力。首先，在正常片剂压力下，设计用于直接压片的配方应压片到硬度较高的片剂。由于小剂量片剂中含量较低，通常需要以较低的剂量直接压片，一般情况下成型效果良好，绝大多数此类添加剂可根据需要使用，强调药品分布的均匀性和活性物质的均匀性，当片剂中的药物比例较高时，活性物质的性质、辅料补充剂的类型和用途需要有针对性的评估和控制。对于活性物质来说，研究粒径和结晶对压力的影响是非常重要的。
小结：
对于小分子化药而言，尽管原料药具有相同的晶体结构，但它们的溶解速率却有显著差异，可能是由于晶癖表面的各向异性和暴露于溶剂的晶面数量的不同所致。药物的不同晶体形状不一定具有不同的物理特性，例如熔点、溶解度和溶解速率。晶体习性会影响药物粉体的稳定性、流动性、悬浮性、堆积、密度、压实度等。
在制剂开发的过程中，研究人员对各个工序中药物分子晶型的稳定性，以及药物粉末镜下形态的研究与控制也在逐步加深。药物晶癖这一药物结晶形态在制剂生产过程中影响药物粉体学性质方面扮演着重要的角色，如何控制批与批间晶癖的一致性，如何通过相应的手段控制药物的结晶形态，如何制备满足制剂生产所要求的晶癖，这些都是需要深入思考与研究的话题。
参考来源：
新阳维康：干货！一文了解制药过程中晶癖对制剂的影响
药事纵横：晶癖在固体制剂生产中所发挥的作用
药物晶体领域常用术语大盘点
裴小玲，嵇扬.药物的球形结晶技术
晶癖对剂型性能的影响|写意报告
谁是粉末直接压片工艺应用中的“中流砥柱”？
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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