中国粉体网讯 近美国 FDA开始逐渐恢复对我国制药企业的现场检查，一些企业已经收到FDA的检查通知。检查这个事情，即使那些最合规的工厂，在面对检查时也可能会出现紧张情绪。一直做好迎检准备在一定程度上可以降低焦虑。FDA每年发布其调查活动手册（IOM），其中第5章“企业检查”，为检查人员如何执行检查提供了完整的细节。我们重点看下FDA针对制药企业的检查。一般来说，由监管事务办公室（ORA）开展检查，但是对于一些检查，尤其是批准前检查，药品审评与研究中心（CDER）人员加入或独立进行检查的情况并不少见。
FDA 检查类型
FDA 在制药企业开展四种类型的检查，以帮助保护消费者免受不安全产品的侵害。这四种类型的检查如下：
监督检查。在受监管场地中定期开展这类检查，也称为 cGMP 或常规检查，涵盖国内和国际场地。这些检查涵盖六大系统，即质量、设施和设备、物料、生产、包装和标签，以及实验室控制。
批准前检查（PAI）。这些检查是在公司向 FDA 提交新产品上市申请后进行的。开展这些检查是为了帮助 FDA 确保药品申请中指定的生产工厂能够生产药物，并且提交的数据是准确和完整的。PAI 有三个主要检查目标：商业生产准备情况，申请程序合规性，数据可靠性审计。
批准后检查。这是对在近期获批的申请下销售的产品进行的检查。这些检查的主要目的是确保生产和工艺控制的任何变更都符合 cGMP 法规，并确保所有变更都记录在补充申请或年度报告中。这些任务由 CDER 根据建议和风险安排。
有因检查或定向检查。这些检查更难准备，检查员可能带着不公开的特定任务前来检查。有因检查请求可以由监管事务办公室（ORA）、CDER 子办公室（包括工艺和场地办公室、监督办公室或合规办公室）发起。一旦发起办公室确定有必要进行有因检查，办公室就会准备一份任务清单，列出所需覆盖的范围，其中可能包括也可能不包括监督计划的覆盖范围。
2. 国内和国际检查的区别
国内和国际检查之间的主要区别在于，FDA将向国内企业发出 FDA482表格检查通知，但不会向国际企业发送该表格。另一主要区别是检查持续时间，国内检查很容易延长到一周以上，国际检查通常在五天左右，无菌设施或有因检查的情况下可能会延长检查持续时间。
3. 拥有书面程序
在监管检查期间遵循书面程序，包括 FDA 程序，将对企业负责员工顺利和成功迎接检查有很大帮助。
4. 分配检查准备小组
应指派一个拥有检查协调员的检查准备小组，以确保及时跟踪、完成和评估所有相关活动和文件。检查协调员在运营计划的帮助下定期举行会议，以确保检查的准备工作顺利进行并及时解决发现的问题。
5. 准备好文件
FDA 检查人员通常会要求提供一些文件，保持这些文件处于准备就绪的状态，可以帮助企业在检查期间专注于检查员索要的其他项目。一些常用文件包括但不限于以下内容：
企业的初步概述介绍
场地主文件
组织架构图至操作员或分析员级别
SOP 主索引
培训规程
召回规程
批号规程
自上次检查以来的偏差、变更控制、OOS、投诉调查和 CAPA 清单
对先前 FDA 483 观察结果的回应和 CAPA
几乎可以肯定的是，企业也会被问及其它规程。事先决定谁来负责准备并保存 FDA 要求的文件的副本。在将记录交给 FDA 之前对文件进行筛查，但不要延迟交付。如果无法避免延迟，请解释延迟的原因。仅提供 FDA 要求的文件。清除便利贴、手写评论或多余的页面。为提供给 FDA 的每份文件复制两份复印件，一份给 FDA，一份工厂留存。在每份文件上标上“副本”和“机密”标识。保护好原件并将原件放在附近，直到这些文件可以正确归档和存储。建立一个系统来跟踪和恢复文件，并确保文件返还到原始部门。
6. 保持场地设施准备就绪
重要的是将场地设施保持随时可以向 FDA 检查员汇报的状态。向员工通知即将进行或正在进行的检查。应避免在办公桌或墙上出现未经授权的纸张页面或规程副本。标记一切 —— 确保设备和标识正确显示，识别生产设备，并且校准贴纸必须是最新的。移除无法使用的物品或设备；否则，请确保显示“停止使用”标志。修复损坏区域 —— 确保墙壁或地板上没有裂缝；油漆损坏区域。尽可能多地处理掉“隔离和拒收”物料。查看所有贮存区域中的状态标签。
7. 检查期间
第一天进行简短的介绍性演示，展示公司的历史、合规历史、组织结构图、员工人数、运营时间、产品清单、主要设备和软件清单以及厂房设施布局。这将有助于检查员在进入厂房设施执行检查之前熟悉现场。此外，检查将包括场地参观，这很可能会在检查的第一天进行。
在与 FDA 检查员会面之前，向“准备室”的现场人员说明 FDA 检查员的问题并准备回复。如果问题或要求含糊不清，请要求 FDA 检查员澄清。仔细倾听问题并直接回答问题。在回答之前确保理解了问题。准确简洁地回答问题，不要阐述或猜测。请勿延迟、抵制、限制或拒绝 FDA 检查，因为这可能会导致 FDA 采取进一步行动，可能导致药物被视为掺杂，这在 FDA 指南文件《延误、抵制、限制或拒绝药品或器械检查的情况》中有详细说明。
8. FDA 文件索要请求
新冠疫情过后，收到 FDA 检查员文件索要请求的情况并不少见，尤其是在国际检查之前。如果企业收到此类请求并且存在疑问，请要求澄清。一些检查员要求企业在检查的第一天准备好所有要求的文件。FDA 检查员在收集文件方面的偏好存在巨大的个人差异，有些检查员更喜欢电子文件，有些更喜欢纸质副本，还有一些检查员喜欢两种格式。FDA 检查员通常会要求提供 CD、DVD 或 USB 格式的电子文档。
9.记录检查员的要求
记录检查员在检查期间提出的所有要求是一种很好的做法。文件室工作人员的角色和职责应包括：
记录文件请求，确定优先次序和追踪文件
检索和审查文件
对文件进行分类
分阶段文件供检查员审查
确保保存提供给检查员的所有文件的完整记录和副本
追踪进入和离开检查室的所有文件
10. 准备室支持
尽管看起来所有重要的活动都发生在检查室，但准备室管理的有效性是大多数成功检查的关键决定因素。事实上，准备室也被称为“作战室”。精心准备和组织良好的准备室是 FDA 检查管理中最关键的要素之一，使企业能够快速、恰当地响应 FDA 检查员的要求。合格的顾问可以在 FDA 检查期间提供现场支持，协助准备室管理，并提供检查准备培训。
11. FDA 检查期间的一般行为
以下是企业员工在检查期间应遵循的一些一般性建议：
在 FDA 检查员抵达时护送其到会议室
解释工厂规定，包括安全规定
确保每天在FDA检查员抵达时现场工作人员已经在岗
在一天开始时，询问当天的议程安排
要求每日总结讨论潜在的 FDA问题
定期询问检查员是否收到了所要求的信息
避免与FDA检查员在房间内有不相关的讨论，这可能会分散FDA人员的注意力
FDA的关切是有效的，承认并承诺及时纠正
提供检查期间所做更正的证据
如适用，提供有关 FDA 483 纠正措施的信息
12. 每日总结会议
根据 FDA 检查活动手册（IOM），“检查员应尽一切合理努力与工厂管理层讨论其每天的观察项，以尽量减少 FDA 483 发布时的意外、错误和误解。讨论应包括那些可能写在 FDA 483 上的意见，以及那些仅在收尾会议上与管理层讨论的意见。企业可以利用这个机会就观察项提出问题，要求澄清，并告知检查组在检查过程中已经或将要进行哪些纠正。鼓励检查员核查企业已完成的纠正措施，只要核查不会不合理地延长检查时间。”FDA 检查员通常不反对每天举行总结会议，公司应要求这样做。
13. 收尾会议
确保在与检查员的收尾会议期间，工厂中最资深的人员出席。这非常重要，能够证明企业正在认真对待检查结果，并有兴趣了解检查结果以解决缺陷。收尾可能包括样品收集和 FDA 483 检查意见表的签发。除 FDA 483 表外，检查员还可能与公司管理层口头讨论小缺陷，并可能在设施检查报告（EIR）中“与管理层的一般讨论”标题下阐述讨论内容。
14. 回复 FDA 483 表
FDA 通常会允许企业 15 个工作日内对 FDA 483 意见做出回复。如果 FDA 在 483 发布后的 15 个工作日内收到对 FDA 483 意见的回复，他们将在决定是否采取监管行动之前对回复进行详细审查。
立即成立跨职能委员会，制定回复。回复应尽可能具体。如果观察项有多个部分，应回复每个部分。对 FDA 483 的回复应包括对 FDA 483 中任何不准确陈述的更正。如果可能，证明现有系统如何以及为什么符合 GLP/GMP，因此没有缺陷。在回复中提供纠正措施，并提供完成纠正措施的现实时间表。
15. 检查结果
FDA 对企业的检查结果可能对企业的业务运营产生重大影响。FDA 检查可分为无行动指示（NAI）、自愿行动指示（VAI）或官方行动指示（OAI），以上结果按严重程度递增。如果没有发布 FDA 483 表，则检查被归类为 NAI。如果发布 FDA 483 表，根据缺陷的重要性，检查可能被归类为 VAI 或 OAI。OAI 分类可能导致进一步的监管行动，如监管会议、无标题信、警告信、进口禁令、禁制令和扣押。无论分类如何，每次检查都将有一份由 FDA 检查员撰写的设施检查报告（EIR），并根据 FMD-145（现场管理指令）将副本发送给企业。检查员将在 EIR 中报告与企业管理层的重要讨论。
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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