中国粉体网讯： 随着制剂设备、工艺及辅料的发展，近年来，缓释微丸有了很大发展。本文从微丸的制备、辅料等方面介绍其进展情况。
1、缓释微丸的释药机制
1.1、蜡质、不溶性高分子骨架微丸释药机制这类微丸通常以蜡类、脂肪类及不溶性高分子为骨架，水分不易渗入丸芯，药物的释放主要是外表面的磨蚀-分散-溶出过程，影响释药速度的主要因素有药物溶解度、微丸的孔隙率及孔径等。因为难溶性药物释药太慢，故较适用于水溶性药物。
1.2、含致孔剂的包衣膜释药机制通常将药物制成丸芯，再用含致孔剂的包衣液进行包衣。致孔剂附着于衣膜中，当衣膜与胃肠液接触时，致孔剂溶于水(但不是全部溶于水，另一部分因被膜材包围，不能与水接触)，形成许多微孔，水份渗入片芯，形成药物饱和溶液，从而达到近似零级释药过程。可通过控制小丸半径、衣层厚度及致孔剂含量来调节微丸的释药速度。在释药后期，随药物不断减少，药物达不到饱和，释药速度随浓度变化而呈一级释药。
1.3、树脂型微丸释药机制利用药物交换到树脂上，经聚合物包衣成微丸。口服后胃肠道离子可将药物从树脂上置换下来而发挥其缓释作用。
1.4、脉冲释药微丸释药机制脉冲释药系统以定时控制方式在胃肠道特定部位(如胃、结肠)释药，其释药方式符合人体昼夜节律变化，是近期药物制剂研究的一个新领域。脉冲释药微丸亦称时控爆裂系统(TES),这种微丸从内到外分为四层：丸芯-药物层-膨胀层-水不溶性聚合物外层衣膜。水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触，当水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时，衣膜便开始破裂，从而触发药物释放。可通过改变外层衣膜厚度来控制时滞(lagtime)。
2、微丸的制备
2.1、包衣锅制备微丸此法是比较传统的制备方法。将药物与辅料粉末混合均匀，加入粘合剂制成软材，过筛制粒，于包衣锅中滚制成小球，包衣后即得所需微丸。如肠溶红霉素微丸的制备可采用此法：将红霉素与辅料充分混合，湿法制粒，于包衣锅中以一定转速滚制成丸，干燥后再包肠溶衣即得。
为了改善微丸的圆整性，可采用“丸模法”：以蔗糖或淀粉细粒为“丸模”(空白丸芯)，以水为粘合剂，加入药物与辅料滚制成含药丸芯，干燥后再重复进行此操作至大小合适的微丸，再包上薄膜衣即可。
2.2、沸腾床制粒包衣法制备微丸将药物与辅料置于流化床中，鼓入气流，使二者混合均匀，再喷入粘合剂，使之成为颗粒，当颗粒大小满足要求时停止喷雾，所得颗粒可直接在沸腾床内干燥，微丸的包衣过程也可同时进行，即制粒、干燥、包衣一步完成。
在整个过程中，微丸始终处于流化状态，可有效地防止微丸在包衣过程中发生粘连。主要设备为Wurster装置。
其优点为：
①缩短操作时间;②所得微丸大小均匀、圆整，粒度分布窄、无粘连。③微丸衣层厚度均匀。国外主要设备有GPCG-5型流化床、Aeromatic多用流化床及Vecto-Freund流化床等。
2.3、离心造粒法制备微丸将母核输入到旋转的转子上，利用离心力与磨擦力形成母核的粒子流，再将药物与辅料的混合物及包衣液分别喷入其中，颗粒最后滚制成圆整型较好的微丸。
2.4、液相中制备微丸在液相中高速搅拌含药颗粒，制成了维生素C微丸，所得微丸成球性好，粒度分布窄。
我国于80年、代初引进了一项新技术，液相中药物球形结聚技术，即药物在溶剂中结晶的同时发生聚结制备微丸。它又可分直接球形结聚法(将药物微粒直接混悬于液相中发生结聚)和结晶球形结聚法(药物先溶解，再结晶，在结晶的同时发生凝聚)。此技术的优点为：①整个操作过程在液相中完成，操作简单，仪器要求低;②缩短了操作时间;③实验条件(辅料、方法)选择范围大。
2.5、振动喷嘴装置法，将熔融的丸芯通过振动喷嘴滴入冷却液中制备一定大小的微丸。微丸大小取决于喷嘴的口径、振动频率及振幅。丸芯必备的条件为：①室温为固态，加热为液态;②丸芯不溶于冷却液，不扩散;③密度大于冷却液。
2.6、挤出-滚圆法制备微丸，将药物、辅料粉末加入粘合剂混合均匀，通过挤出机将之挤成条柱状，再于滚圆机中将圆柱形物料切割,滚制成大小均匀、规整的球形，最后进行干燥、包衣。
此法为一种较新型的制丸方法，国外文献常可看到，用此法所得颗粒大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀。所需装置主要有挤出机和滚圆机。挤出机可使捏合后的湿物料挤成圆柱形，滚圆机可使挤出圆柱形物料滚制成球形。它具有：造粒时间短(一批料只需3分钟)且成品率高(成品率基本可达100%)无需筛选，颗粒直径可调节，球粒内组分分布均匀等优点。
2.7、熔融法制备微丸，是指通过熔融的粘合剂(binder)将药物、辅料粉末粘合在一起制成微丸，再将微丸包衣制得。此法尤适于对水、热不稳定的药物。用此法可得到粒径为0.5～2.0mm的微丸。熔融制粒法又可分为熔融高速搅拌混合制粒法和流化熔融制粒法。所用粘合剂通常熔点小于120℃并且能够抵抗胃肠道酶的破坏作用。
熔融高速搅拌混合制粒法主要步骤为：在一个高速搅拌器中，在操作温度高于粘合剂熔点的条件下，将熔融的粘合剂与固体药物粉末进行搅拌、粘合而成颗粒或微丸。
流化熔融制粒法(fluidizedmelt-granulation)步骤为：向母核(nucleus)、药物、辅料粉末混合物中通入热空气，加热至母核熔点以上，同时保持混合物颗粒处于悬浮状态，此时在熔融的母核与粉末之间产生粘合力(adhesion)，随着粉末不断加入，粒子越来越大至一定粒度，然后再通入室温空气冷却即可。
孕石爱雄等研究了其造粒机制及物料的物化性质对粒子成长的影响，发现：熔融母核的粘度越小，粒子成长越快;母核的形状、大小影响粒子的形状、大小;在母核与被造粉粒间存在最佳混合比并且此混合比取决于它们的表面积大小。
3、微丸的辅料
制备微丸所用辅料主要有阻滞剂、粘合剂、薄膜材料、增塑剂及致孔剂等。
3.1、蜡质及不溶性骨架材料
这类辅料主要有乙基纤维素(EC)，PVC，聚丙烯聚硅氧烷等。蜡类有蜂蜡、蓖麻蜡、氢化植物油、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油一(二、三)硬脂酸蜡和十八醇等。
3.2熔融粘合剂
主要用于熔融法制粒，这类粘合剂有蜡类、聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。
3.3、薄膜材料
3.3.1、肠溶衣材料主要有虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸树脂(Eudragit)等。CAP在pH大于6时溶解。Eudragit应用较为广泛，它可分为E，L，S，RL，RS，E30D，L30D等类型，E型在pH值小于1的介质中溶解;L型和S型分别在pH6和pH7以上的介质中溶解;E30D型在酸碱中均不溶解，但具有渗透性;L30D型在pH6以上的小肠液中溶解。国内产品Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ号丙烯酸树脂分别与国外产品EudragitL30D，L，S相当。
3.3.2、水溶性材料聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等。
3.3.3、不溶于水的材料乙基纤维素(EC)、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素等。
3.3.4、水分散体薄膜包衣材料常用有丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素伪胶乳、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)胶乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂(PVAP)水分散体、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水分散体(HPMCAS)等。如Dyer等研究了水分散体包衣材料对布洛芬释药速率的影响，发现这些水分散体可延缓药物释放。
3.4、增塑剂
3.4.1、水溶性增塑剂丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)等。
3.4.2、非水溶性增塑剂甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等。
3.5、致孔剂主要有亲水性液状载体(甘油、PEG200);电解质(NaCl,KCl,Na2SO4等);糖类(乳糖,果糖,蔗糖,甘露糖);表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等);高分子(PEG,PVP);微晶纤维素;少量亲水凝胶(HPMC(3或5CPS)、CMC、西黄蓍胶)，成泡剂(碳酸盐，碳酸氢盐等)。
小结
微丸作为一种多单元型给药系统，粒径小，在促进药物的吸收、减少药物对胃肠道的刺激、提高药物的生物利用度、提高产品批间释药重现性、获得理想的释药速率及制备复方制剂等方面具有独特优势，且适用范围广泛，改良性能灵活，是研究开发中药新药的良好剂型，对提高中药疗效，促进新药开发和推动中药的现代化具有不可低估的作用。
（中国粉体网编辑整理/昧光）
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