中国粉体网讯 2020年10月23－25日，中国颗粒学会第十一届学术年会暨海峡两岸颗粒技术研讨会在福建厦门盛大举办。本届年会学术交流形式多样，含有大会特邀报告、分会邀请报告、口头报告以及墙报交流等。共有十六个分会场，其中第七分会场是工业药剂学的相关领域粉体，仪器，设备，辅料，新技术，新剂型的交流。来自沈阳药科大学的崔福德老师作为生物颗粒专委会主席出席并压轴作了第七会场的最后一份报告《粉体的加工技术对制剂产品质量的影响—粉碎，制粒，压片过程中出现的问题和解决措施》，干货满满。
沈阳药科大学崔福德老师
我们为什么要研究粉体？
粉体是无数个固体粒子的集合体。粒子是在粉体中不能再分离的运动单元。其中一级粒子是单一粒子，如结晶粒子。二级粒子是聚结粒子，如制粒颗粒。粒子性质包括其大小、形状、密度、表面性质等，叫粉体的第一性质。他直接影响并决定粉体的性质，如粒度分布、堆密度、孔隙率、流动性、充填性、压缩成形性等，叫粉体第二性质。我们将粉体第一性质和第二性质总称为粉体性质。
当我们接到药物开发任务，制备安全、有效、稳定、质量可控的制剂产品时，首先需要了解药物的性质。药物的性质中物理化学性质、生物学性质，如熔点、溶解度、体内吸收特性等，他们是由药物的化学结构决定，制剂手段无法改变。但是药物的另一性质——粉体性质，如粒子大小、粒子形状、流动性等，他们是由表观形态所表现的性质，也是制备工艺相关的性质。这些粉体性质是通过制剂手段可以改变的性质。所以，可以说固体制剂的制备过程是粒子的加工过程，而粒子的加工主要是为了改善粉体的性质。一方面保证制剂过程顺利进行，另一方面，保证制剂的产品质量。
固体制剂的制备工艺——粉体的处理过程
固体制剂的制备工艺包括粉碎、混合、造粒、干燥、混合、压片等。整体而言，有三个粒子加工的单元操作：首先是药物的粉碎，这是药物第一粒子的加工过程。第二是药物和辅料混合物的制粒，即第二粒子的加工过程，第三是将制备的粒子压缩成形，即压片过程。
固体制剂的制备工艺
来源：崔福德老师报告《粉体的加工技术对制剂产品质量的影响》
粉碎-过筛——获得小而均匀的药物粒子，然后和稀释剂等辅料混合均匀，这是保证最终产品含量均匀度的第一步措施。混合之后选择湿法制粒、干法制粒或者直接压片。（1）如果混合后，粉体的流动性，压缩成形性比较好，可以选择直接压片，这是制备程序最短的工艺路线，但对粉体性质的要求比较高；（2）如果药物湿热不稳定，可以选择干法制粒；（3）如果粉体性质比较差，可以选择湿法制粒，因为它对粉体性质的要求不高，而且比较容易控制粒后粉体的性质。因此，这是最常用的制粒方法。
在整个固体制剂的制备过程中，所处理对象不是“粉”就是“粒”，而首要控制的指标是粒子大小或流动性。
粉碎：固体制剂工艺的第一步
固体制剂工艺的第一步是原料药粒径的加工，他直接影响最终产品质量，如含量均匀度、溶出度、压缩成形性。因此粉碎是原料药粒子加工的关键步骤。粉碎是靠外加机械力（冲击力、压缩力剪切力、研磨力等）的作用下破坏分子间的结合力，将大块粒子分割成小粒子。我们应该根据药物的性质选择适宜粉碎力。如硬的、脆性物料，选用冲击力、压缩力、研磨力，对于软的、纤维状物料，选用剪切力。除了药物的性质，还应该根据粉碎要求和粉碎能力选择适宜的粉碎机，这样才能达到高效粉碎。
如何选择目标粒径？
目标粒径同药物的溶解性、粉碎要求相关性很大。比如易溶性药物是以混合均匀度为主要目的，而难溶性药物则以提高溶出度为主要目的，对微溶性、难溶性、极难溶性等有不同要求，需要通过溶出实验、体内实验来确定粒度要求。那么如何选择目标粒径呢？美国FDA推荐的仿制药开发QbD模板提供了一个很好的借鉴。通过有区分力的溶出度曲线和体内生物等效性实验来选择适宜粒径。对美国推荐的QbD模版的药物来讲最终得出的结论是：适宜粒径为20~30μm。
粉碎过程中经常出现的问题和解决对策
常见问题有外加机械能转变为热能，操作温度升高，这时应注意热敏物料和低熔点物料，可以选择降温处理、冷冻粉碎。
还有一种比较严重的现象是黏附性增加，团聚、黏壁。这是因为粒径变小，表面能增加，导致静电，容易团聚等。对此，可以采取的有效措施有：
调整工艺参数（处理量、送风量、转数），控制温湿度；
调整粉碎机接触面材质，改善附着力；
加适宜辅料混合粉碎（MCC、微粉硅胶、L-HPC等）；
加液粉碎-湿法粉碎。
除此之外，粉尘爆炸是不容忽视的问题。一方面要防止静电的发生，可以通过提高空气中的湿度或者加氮气淡化空气中氧气的比例来实现。另一方面粉碎系统中安装安全屏障，或把粉碎机安装在耐压装置中。
制粒：原辅料混合粒子（第二粒子）的加工过程
原/辅料的性质不同，制粒要求不同出现了多样化制粒技术。制粒有众多优点：
各成分黏在一起形成颗粒，防止离析，保证混合均匀度；
制备适宜大小、形状、密度颗粒，改善流动性、填充性；
表面改质（粘合剂均匀分布在颗粒表面），改善压缩成形性；
防止粉尘飞扬等。
制粒分为湿法制粒和干法制粒。湿法制粒，通过不同制粒方法，如高速搅拌制粒、流化床制粒、转动制粒、挤出制粒等，控制粒子大小、形状、堆密度等，适合对湿热稳定的药物。干法制粒因为是压制后粉碎，因此适合对湿热不稳定的药物。干法制粒制得的颗粒密度较大。整体而言，干法制粒的设备费用低，制备过程简单，没有加热/干燥等，操作费用也低。随着新型辅料的出现，可以不用重复压缩/粉碎，保证颗粒质量，防止不同成分的离析。整体节能效果显著，有替代直接压片的趋势。
制粒机不同，制粒机理不同，颗粒的粉体性质大不相同。流化制粒具有粒密度小、孔隙率大、粒子强度小等特点，适于压片；高速搅拌制粒具有颗粒致密、较圆整、粒子强度大等特点，适于装胶囊，也可以压片但时间要短；离心（挤出滚圆）制粒具有颗粒圆整、致密均匀、粒子强度大等优点，适于装胶囊、包衣。
制粒工程—保证片剂质量的关键步骤
片剂性质，如崩解性、溶解性、含量均匀性、片剂的硬度等主要是由制粒工程赋予；压片过程中出现的不良现象，如粘冲、顶裂、涩冲、重量差异等也与制粒工程相关。可以说制粒工程是保证片剂质量的关键步骤。目前制粒中存在两个常见问题，一是过分制粒，二是制粒不足。
制粒中存在的问题
有时虽然原辅料药混合均匀，但制粒过程中也会制备含量不均匀的颗粒。为什么？
（1）在湿法制粒过程中，关注药物性质与粘合剂的影响
水溶性药物——在制粒过程中很容易被粘合液滴捕捉、溶解。造粒物中的药物含量更大，粉末状中药物含量小。在此情况的制粒，可以在处方中添加保水性辅料，如二氧化硅、沉降碳酸钙等。
疏水性药物——在制粒过程中不易被粘合剂捕捉，一部分药物没有形成颗粒以粉状存在，且不同粒径颗粒中含量不同。这样会影响片剂的含量均匀度；粉末进入到模子和下冲的缝隙中，易产生涩冲或粘冲等。对此，可以通过提高药物对粘合剂的亲和性。比如说将药物表面用乳糖、多糖类、高分子进行包衣。当药物与辅料的性质差别太悬殊时，注意不同粒径颗粒中含药量的均匀性。
（2）不同粒子径颗粒中的含量分布—预测片剂的含量均匀度。
不同粒径大小的颗粒中，药物含量不均匀，则片剂含量均匀度不合格的风险大。所以粘合剂和药的性质差别比较大时，一定要测一下不同颗粒粒径的含量均匀度。
压片：压缩成形的关键步骤
压片是将药物粉末或颗粒压缩成具有一定形状和大小的坚固聚集体。压片过程中会出现很多问题：重量差异；含量不均；压缩成形性差；片剂强度不够或过强、不崩解；粘冲、粘壁、推片困难；溶出度不合格等。出现这些问题的原因也很多。
物料原因：处方的合理性；原辅料粉体性质；压片用颗粒的粉体性质。
工艺原因：混合不均匀；制粒不充分；压片压力或速度不适宜。
设备原因：压片机（单冲、旋转）；预压、主压；饲粉器；冲模有无损伤。
除了以上，随着压片过程的运行，片剂的质量偏离标准，甚至不合格，这到底是什么原因呢？其中润滑剂是最值得关注的问题。润滑剂的过量或过分混合，会导致片重差异、硬度下降、崩解慢、溶出度下降。
出现这些问题时，一方面，观察物料从料斗到模子的运动。料斗中流动模式是整体流动，则流动性好，如果是漏斗式流动，甚至出现拱桥、鼠洞，则流动性差。接着观察饲粉器内残留粉。实际操作中过量进料，充满模子，刮去多余的料，剂量准确。多余的物料和新进来的物料混合再次混合充填模子，依次先进来的物料被稀释，这种稀释越快越好。
物料从料斗到模子的运动
来源：崔福德老师报告《粉体的加工技术对制剂产品质量的影响》
另一方面，观察压片机中混合稀释浓度随时间的变化。充数的应用比例影响较大。使用整个冲模数（如30/30冲），或使用部分冲模数（5/30冲，10/30冲），不同时间段，对片剂崩解有着不同影响。使用不同饲粉器，不同时间段，不同使用冲模数对片剂硬度也有影响。使用的冲数越少，硬度下降越快。使用搅拌饲粉器比开放式饲粉器硬度下降更明显。
小结
固体制剂的制备过程是个物理过程，也是粉体的处理过程。
1.粉碎是原料药第一粒子的加工过程，也是制剂工艺的第一步。它直接影响到含量均匀度、溶出度、压缩成形性；
2.制粒是原辅料混合粒子的加工过程，是制剂过程顺利进行，保证产品质量的有效措施。应注意尽量做到不同粒度颗粒的含量均匀性；
3.压片是压缩成形的关键步骤，要注意压缩过程中片剂质量的偏移，关注从漏斗到冲模的流动过程中润滑剂的过度混合，关注料斗、饲粉器结构、冲头使用分数等。
基于固体制剂的制备过程的特点与复杂性，必须关注药物的溶解性、混合均匀性、操作的重视性。
注：本文依据崔福德老师的报告整理，并经崔老师审阅修订。再次感谢崔老师百忙之中抽出时间对此文进行悉心指导！
（中国粉体网编辑整理/三昧）
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