中国粉体网讯 粉体性质对于固体剂型的研发、稳定性和体内活性(生物利用度、生物等效性)具有决定性影响。与辅料相比，许多药物本身的机械性能差、水溶性低、生物利用度低，限制了载药系统的研发。在主药含量高的品种中，粉体性质如粒径分布、颗粒形状等对剂型的影响更加显著。
1982年，Kawashima利用一步结晶的方法制备了水杨酸的球形产品，开创了一种简单便捷的新型造粒技术，他将这种技术称之为球形结晶，即通过晶体的聚结直接制备密实的球形晶体实现提高晶体产品的溶解性能、流动性和压缩性的过程。
球形结晶的性能优势
经大量研究证实许多球形结晶产生是以颗粒介导的，早期形成的小颗粒互相聚集，颗粒逐渐长大，过程中伴随结构重组。球形结晶是一种在结晶时的聚结过程，直接使药物结晶转化为紧实的球形形态。
目前文献中报道的球形晶体多为难溶于水的药物分子，对于溶解度较大物质的球形晶体报道较少。球形结晶技术在制药领域主要用来提高药物晶体的粉体性质，如晶体形貌、粒径分布、压片性能、粉体流动性和堆密度。同时，球形晶体还可以改善药物的理化性质，如吸湿性、溶出速率和生物利用度等。
球形结晶改善药物的粉体性质
球形结晶技术分类
常用的球形结晶技术主要包括球形聚结法、准乳液溶剂扩散法、晶体共聚法、氨扩散法、酸碱中和法和微流体乳滴结晶法。
球形聚结法（SA）
在球形聚结法中，一般包括四种组分：溶质、良溶剂、反溶剂和架桥剂。反溶剂与良溶剂能够混溶，并且良溶剂与反溶剂之间的亲和力应该强于溶质分子与良溶剂之间的亲和力。架桥剂对溶质晶体有润湿作用，且不能与反溶剂混溶。架桥剂的作用是利用晶体颗粒与架桥剂之间的固-液界面的毛细管负压和界面张力使晶体之间形成液桥，进而使晶体聚结。溶质分子溶解到良溶剂中形成溶液，然后将溶液加入到反溶剂中。溶质过饱和度的快速增加使体系中析出大量的细晶，细晶在架桥剂的作用下团聚成球形晶体。
球形聚结过程
准乳液溶剂扩散法（QESD）
准乳液溶剂扩散机理首次被Kawashima等人提出。这种方法是在搅拌的作用下，将含有溶质的良溶剂分散到到反溶剂中形成准乳滴（良溶剂和反溶剂可以混溶）。良溶剂从准乳滴内部向外扩散，反溶剂向乳滴内部扩散，从而使乳滴内部溶质的过饱和度增加析出晶体，并且乳滴内剩余的良溶剂起到架桥剂的作用使晶体进一步聚结得到球形晶体。
准乳液溶剂扩散法制备球形晶体
晶体共聚法（CCA）
晶体共聚法是指目标药物与其常用的药物赋形剂或其他药物分子同时析出晶体并聚结成球的技术。与球形聚结法类似，这种方法需要良溶剂溶解溶质，反溶剂使溶质结晶析出，架桥剂使晶体颗粒之间形成液桥而进一步聚结。
晶体共聚法制备球形晶体
氨扩散法（ADS）
由于两性物质不溶于中性溶剂和有机溶剂，因此难以利用球形聚结法和准乳液溶剂扩散法制备球形晶体。对于两性物质，可以利用氨扩散法制备球形晶体，其中氨水作为良溶剂和架桥剂，反溶剂与氨水混溶，并加入不能与水混溶的第三组分促进氨水的扩散。将含有溶质的氨水溶液加入到含有反溶剂和第三组分的混合溶剂中，反溶剂与氨水进行反向扩散使晶体析出并聚结成球。
氨扩散法制备球形晶体
酸碱中和法（NT）
托布他胺的球形晶体的制备就是采用了酸碱中和法。这种方法是将氢氧化钠作为良溶剂，盐酸作为不良溶剂，有机溶剂如乙醚作为架桥剂。稀盐酸加入到含有溶质的氢氧化钠溶液中发生酸碱中和反应，从而降低了溶质的溶解度使溶质结晶析出，在乙醚的作用下聚结成球体。
微流体液滴结晶法（MD）
微流体液滴结晶法是在球形聚结和准乳液溶剂扩散基础上开发出来的一种新型球形结晶技术。利用微流体技术可以产生粒径比较均匀的单分散型液滴。通过蒸发结晶、冷却结晶或萃取结晶的方式，控制液滴内的晶体的成核与生长速率可以得到球形产品。该方法具有球形产品不易聚结，粒度分布均匀等优点。目前研究人员已经利用这种方法得到了甘氨酸和氯化钾的球形产品。
微流体乳滴结晶法制备球形晶体
其他方法
利用传统的结晶方式如冷却结晶和熔融结晶也可以得到球形产品。甘露醇、2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩的多种晶型和长链羧酸都可以通过熔融结晶得到球形晶体；Gyulai等人通过改变冷却结晶过程的温度曲线得到了盐酸氨溴索的球形晶体。
结语
球形结晶技术在矿产工业领域应用广泛，在制药领域应用较少，多集中在提高药物的粉体性质，使主药适用于直接压片或者调整主药的溶出曲线，实现缓控释。相对于传统的制粒工艺，球结晶工艺更简单，成本更低，适于扩大生产。但是真正应用到工厂生产仍需要深入研究结晶生长的机制，以保证工艺稳定可控，根据药物分子的个性和需要改善的粉体性质，选择合适的溶剂、辅料和工艺参数。
参考来源：
张慧慧.海藻糖多晶型及球形结晶研究.天津大学化工学院
裴小玲，等.药物的球形结晶技术.第二军医大学
（中国粉体网编辑整理/平安）
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