中国粉体网讯 近年来，随着难溶性药物不断增加，在一定程度上为医药的研发增加了难题。对于药物难溶性的整体性特质而言，不仅仅是限制药物制剂开发以及临床实践，而且在一定程度上阻碍对药物活性新化合物的筛选，从而造成当前医疗事业中药品费用与治疗成效存在一定比例的失调。
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纳米技术的兴起给难溶性药物开发带来了曙光，纳米药物能够提高难溶性药物的有效性、安全性和耐受性，在药物递送系统中起着非常重要和独特的作用。因此，将一些难溶性或细胞毒性药物设计成可以工业化生产的纳米制剂具有重要的意义。
从药代动力学/药效学观点来看，纳米药物可分成两类：
一类是纳米晶体药物，通过高强度机械力将活性药物成分本身粉碎至纳米级别范围，表现出优异的性能属性，包括增强难溶性药物的溶解度，改善粘附性，提高细胞膜渗透性和生物利用度。制备方法相对简单，药物负载量达到近100%。
一类是纳米载体药物，是借助于载体材料将药物吸附、结合、分散或包裹其中，能够运输小分子药物、大分子蛋白质、基因药物。纳米载体可通过保护药物免受降解而增加其半衰期，并提高难溶性药物的溶解度和递送效率，在药物递送系统中显示出巨大的应用潜力，但是制备过程复杂，药物负载量相对较低。
基于药物本身纳米化表现出的优异属性，制备工艺简单, 不需要载体材料负载，载药量高等特点，在过去30年，纳米晶体技术在药剂学领域取得了巨大的发展，制备技术方法不断升级更新，据国内外报道已显示了多种纳米晶体在临床上的广泛使用，例如抗癌药、抗真菌药、激素类药物、抗炎类药物等，且作为中间制剂技术可作用于多种给药形式，如口服、胃肠道给药、肺部给药、注射和眼部给药等。
什么是纳米晶体制备技术？
就当前对纳米药物晶体的制备技术来看，主要有两种制备类型。其一，“Bottom-up”技术（从小到大技术），这种类型就是将其中的分子进行有机融合，使其在融合过程中逐渐形成一种比较细小的纳米粒子，然后再利用沉淀或结晶等方式析出的纳米药物晶体方式；其二，“Top-down”技术（从大到小技术），这种技术形式就是将原本药物状态比较大的颗粒分散成小颗粒的形式，其中主要方式有高压均质、介质研磨等方法。
1.1介质研磨法
介质研磨法属于典型的湿法研磨技术，就是将其中的研磨介质以及药物粗混悬液中（含有稳定剂）两者同时放在封闭状态下的实验室中，通过运用球磨机快速转动，其中药物颗粒、药物介质等发生一定的碰撞，使药物的状态由原来的固体转变为纳米状态，从而获得纳米药物晶体。
影响纳米化效果的因素有研磨珠的尺寸、药物的硬度、表面活性剂的浓度与温度，以及分散介质的粘度等。目前工业转化比较成功的纳米晶体药物大部分是使用介质研磨法制备的，包括最早上市的戊脉安胶囊 Verelan®PM、阿瑞吡坦胶囊 Emend® 等。
介质研磨法由于产业化设备易得、批间差异小等优点，更易应用于工业化生产。缺点是制备过程中研磨珠的磨损和溶蚀会造成产品污染。
1.2高压均质法
高压均质技术既可用于规模化制备纳米混悬液，又可用于脂质体的工业化生产。这种制备技术也是当前医学中应用于纳米药物晶体中常用
方式，主要有微射流技术、活塞-裂隙均质技术。
1.2.1微射流高压均质技术
这是一种新型高压均质技术，它集合了微射流、撞击流和传统高压均质技术的优势于一体，同传统阀式高压均质相比，具有更高的均质效率，粒径更小、分布更窄，更适合纳米药品规模化生产。
微射流高压均质技术基于射流原理，将药物悬浮液放入高压均质腔中，使物料在动力单元的增压作用下快速地通过百微米级的不锈钢孔道，形成超音速射流（＞500 m·s-1），在高压均质腔内壁处产生剧烈的剪切、碰撞、空穴作用以及另一端的对射作用。双股射流对射致瞬间相对速度加倍，产生对射爆炸效应，从而使药物颗粒分解破碎。
微射流高压均质制得的纳米晶体混悬液还可以通过干燥固化，进一步制备成胶囊、片剂或冻干粉剂等。
1.2.2活塞-裂隙均质技术
首先将原本处于微粉化形态的原料放置在溶液中，但要注意溶液中需要含有适量的稳定剂，将其进行高速搅拌，使其处于粗混悬液形态，再将其利用低压均质的形式对其采取循环搅拌的方式进行预处理，之后再将处理好的液体利用狭缝进行10-25次左右的高压均质循环，最终使其符合粒度的规范要求。
1.3沉淀法
这种方式发展于上世纪后期，属于一种水溶胶技术，是典型的沉淀过程，这种方式在制备过程时将难溶类的药物融入溶剂中，并在其中添加可以进行混融的药物反融剂，并对其进行适当的搅拌，使其药物的浓度处于饱和状态，随着时间的增长，药物也因此呈现沉淀的状态，最终获得纳米药物晶体。
1.4乳化法、微乳法
这种方法是将药物处于分散状态下，能够融合于容易与水融合于一起的溶剂或可以快速挥发的有机溶剂中，从而形成乳剂状态，之后在对其进行蒸发、搅拌等处理，最终获取纳米药物晶体。
1.5联用法
这种方式是将“Bottom-up”技术和“Top-down”技术两者进行联合使用，将其中一种技术作为预处理，另一种方式开始对纳米药物晶体进行制备。
其一，通过运用Nanoedge技术将沉淀法和高压均质法两种方式相结合，其中Nanoedge技术是由Baxter公司所研发的一种高压均质前期的预处理环节，将其用作于纳米药物晶体的制备工作，在这个过程中，通过运用沉淀法的形式进行预处理获得的混悬液，在其中加入高能量，更进一步对其中的粒子进行破碎环节，防止粒子出现二次生长。
其二，SmartCrystal技术是由PharmaSol公司所研发的技术，被公认为是二代纳米晶体制备方法。具体来说，就是将这种技术中的联合法采取集合的形式，应用于可以优化纳米药物晶体的技术优化工具箱。
1.6其他
超临界流体快速膨胀法
这种方式就是将药物原料中含有的溶质进行超临界流体，使其能够进行超音速运动，当通过喷嘴时其中流体就会即刻处于减压膨胀的形态，之后就会形成饱和度比较高以及高速扰动状态，使得其中性质很快形成大量晶核，而这些晶核继续生长成微粒的状态过程。优点在于技术简单、成本较低，使用了对环境无害的溶剂，可制备出高纯度的无任何有机溶剂残留的纳米晶体固体粒子。其缺点在于超临界流体消耗大，且不适用于在超临界流体中不溶解的药物。
气溶胶溶剂萃取法
这种技术就是将超临界流体中的二氧化碳与溶液两者一起经过喷嘴，使其进入之前就已经装好的沉淀釜中，之后两者对溶剂产生一定的萃取吸收作用以及其中溶剂分子朝向二氧化碳产生的扩散作用，使溶质处于过饱和的状态，并沉淀析出纳米药物晶体。主要优点是可用于不溶于超临界流体的药物，应用更广泛。
流体喷雾冷冻法
这种技术方式就是将药物成分散状态，使其融合在溶剂中，并以此使溶剂处于纳米混悬液的形态，在其中加入适当的液氮或其他性质相同的的低温液体，然后对其采取雾化的方式，再加上冷冻干燥剂量，使其形成纳米级别的为膜粉末状态。
小结：
所谓纳米药物晶体技术，从根本上来讲就是改变药物原本的形态，使其处于纳米的形态表现出来，但这种技术不会因药物载体材料等因素的限制，能够最大限度的将纳米药物晶体粒径缩小，并增加对难溶性药物的饱和溶解程度以及溶出的速率，适用于医疗事业中各种给药的途径和方式，适用于未来对其进行大规模的生产，当前这种技术已经逐渐受到医疗工作人员和相关制药企业的重视和关注，具有良好的医疗事业前景和市场发展优势。
资料来源:
张宇娇等：纳米药物晶体的制备技术及其应用
刘君等：纳米药物的研究进展
郑爱萍等：纳米晶体药物研究进展
谢元彪等：纳米晶体技术在难溶性药物中的应用进展与思考
黄桂婷等：纳米晶体技术在肺吸入给药中的研究进展
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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