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脂肪乳大乳粒的形成原因以及检测方案


来源:上海奥法美嘉生物科技有限公司

标签PSS

 摘要:随着临床的应用需要和药物递送技术研究的深入,脂肪乳现已成为难溶性药物递送的一种优良载体,其具有独特的优点:将药物包载在油相中,可提高药物的溶解度和稳定性;同时由于包载效应,可以明显降低药物刺激性和不良反应;以精制植物油和卵磷脂为主要载体材料的营养脂肪乳注射液已有多年临床应用历史,安全性风险低;能够耐高压灭菌且易于工业化大生产等。脂肪乳作为一种热力学不稳定的乳状分散体系,其处方和制备工艺等因素均有可能影响其质量,尤其是稳定性,可能发生聚集或絮凝、分层 和合并,导致破乳(油水相分离),载药后药物往往会影响油水界面膜结构和特性,导致稳定性发生变化,同时脂肪乳还存在包封率不高等问题。这给载药脂肪乳处方工艺研究增加了难度,也为质量控制带来了巨大挑战。
      关键词:大乳粒、大乳粒测定原理、大乳粒检测仪、大乳粒分析仪、大乳粒检测、大乳粒灭菌后超标是什么原因、PFAT5、PFAT5检测、PFAT5什么意思、大乳粒药典、静脉注射脂肪乳粒要求、脂肪乳大乳粒检测原理、大乳粒检测方法及各国药典的规定、乳剂中大乳粒PFAT5检测专题、大乳粒检测方法专题、大乳粒测定。


    
      美国曾发生过注射脂肪乳大粒子引起的医疗事故,这也是促成美国药典委员会对大粒子关注的起因。1994年,美国FDA(美国食品药物管理局)宣布,有两例因注射了肠外营养脂肪乳(简称“TNP”)而引起的死亡案例,直至1996年经过大量详细的病因调查,结果发现TNP营养混合液中外加的有机钙和无机磷酸颗粒粒径过大而堵塞了人体血管,导致病人死亡。(人体微血管径:4-9μm,细动脉管径:20μm。)
      经过大量数据研究和佐证,Dr.DAVID F.DRISCOL发表了大量数据证明了这是因为乳剂中存在大于5μm的乳粒引起的。

      注射脂肪乳中大颗粒的危害
     1)注射脂肪乳中的大颗粒会伴随着注射过程进入人体肺部,造成肺部形成肉芽肿;
     2)大颗粒进入血管可以引起血管肉芽肿、静脉炎及血栓等;
     3)大颗粒伴随血液循环可进入到身体的其他器官,如肝、肾等都有损害;
     4)大颗粒的存在会影响注射液本身的稳定性。

      脂肪乳是热力学不稳定体系,加上液态油相与水相之间存在密度差,易发生絮凝、分层、合并和破乳等物理不稳定现象,同时处方、工艺、包装材料、贮藏和临床配伍等也均会影响到脂肪乳物理稳定性,因此物理稳定性是脂肪乳研究的关键难题,也是质量研究和控制的重要关注点。
乳剂的不稳定性类型有
      1、分层 :
      乳剂分层系指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象,又称乳析。分层的主要原因是分散相和分散介质之间的密度差。乳滴上浮或下沉的速度符合 Stokes公式。
      2、絮凝 :
      乳剂中乳滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。如果乳滴的ζ电位降低,乳滴聚集而絮凝,由于乳滴荷电以及乳化膜的存在,絮凝状态仍保持乳滴及其乳化膜的完整性,阻止了乳滴的合并。
乳剂中的电解质和离子型乳化剂是产生絮凝的主要原因,同时絮凝与乳剂的和度、相容和、比以及流变性有密切关系。
      3、转相 :
      由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相,由O/W型转变为W/O型或由W/O型转变为O/W型。
      转相主要是由乳化剂性质改变而引起。如油酸钠是O/W型乳化剂,遇氧化钙后生成油酸钙,变为W/O型乳化剂,乳剂则由O/W型变为W/O型。
      4、合并:
      与破裂 乳滴周围有乳化膜破裂导致乳滴合并变大,称为合并。合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破裂。
      乳剂的稳定性与乳滴的大小有密切关系,乳滴愈小乳剂愈稳定,乳剂中的乳滴大小是不均一的,小乳滴通常填充于大乳滴之间,使乳滴的聚集性增加,容易引起乳滴的合并。所以为了保证乳剂的稳定性,制备乳剂时尽可能地保持乳滴的均一性。
      5、酸败:
      乳剂受外界因素及微生物的影响,使油相或乳化剂等发生变化而引起变质的现象称为酸败。乳剂中通常须加入抗氧剂和防腐剂以防止氧化或酸败。
      中国药典2015增补版规定了口服乳剂离心稳定性以及稳定性期间应对分层现象进行考察,要求乳状型注射液不得有相分离现象,但未明确规定乳剂的物理稳定性快速、准确或量化的评价方法。



      结论:美国PSS的Accusizer A7000 APS全自动计数粒度仪集自动进样、自动稀释、自动检测、数据处理以及自动清洗等全自动检测功能于一身,为用户提供可方便、快捷、高效、可靠的粒径分析。其搭载的LE系列传感器采用先进的光阻法+光散法单颗粒光学传感技术(SPOS),拥有512通道的超高分辨率,并搭载具有技术的二步自动稀释系统,可真实的对大量粒子盐工进行粒径测试并计数,高样品浓度达到1011#ml,粒径检测范围0.5μm-400μm。USP729和中国药典CP2015中将此款仪器作为了乳剂中大乳粒(PFAT5)的检测仪器。同时此款仪器也可以应用在墨水、颜料、色素、药物复杂注射剂等行业,这些应用中都有一个共同点——极少的“尾部”大颗粒是判断产品质量的重要标准。



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