中国粉体网讯 第 34 届肺部给药（DDL）会议（DDL 2023）于 12 月 6 日至 8 日在爱丁堡国际会议中心（EICC）举行。吸入药物的非临床试验、用于肺部给药的新颖的制剂策略以及环境问题是今年会议发言人、海报作者和参展商讨论的趋势。
一、非临床试验
会议的科学部分以 2023 DDL 年度演讲拉开帷幕，演讲者是麦考瑞大学的 Daniela Traini，她的演讲题目是 "人鼠之间：吸入药物的动物模型和非临床试验的相关性和临床意义"。Traini 指出，她将围绕 2022 年美国食品药品监督管理局现代化法案 2.0 的反响展开讨论，该法案允许使用动物试验替代品。
Traini 指出了改变测试要求的几个原因，包括伦理方面的考虑、大流行期间难以找到足够的动物、成本和监管的复杂性，以及非临床试验的日益普及。此外，她还说，虽然豚鼠、雪貂、绵羊和人源化小鼠等各种动物模型在目前市场上一些吸入药物的开发过程中非常有用，但动物试验的预测价值是有限的。
Traini 以欧盟仅根据体外测试就批准了糠酸莫米松鼻喷雾剂仿制药为例，她想知道是否能将同样的原则应用于批准其他目前已获批药物的仿制药，但她指出，这种测试可能无法准确反映药物与人体的相互作用。她认为，基于体外细胞的检测方法，如麦考瑞大学开发的细胞模型和细胞集成撞击器，可能会解决其中的一些问题。她还提到了王慧欣（YY）在麦考瑞开发的与生理相关的空气界面模型，王慧欣在2021年DDL期间就这些模型发表了演讲。
从那时起，Traini 开始研究器官芯片肺模型，比如麦格理的微流控芯片，它可以研究渗透性等复杂问题，还能培养不同种类的细胞、模拟不同的环境以及对各种参数进行实时监测。她指出，这些类型的模型的局限性包括难以进行长期研究，以及无法准确模拟与微生物群的相互作用。
Traini 说，硅学模型有助于了解颗粒在肺部的沉积及其与肺表面的相互作用，同时她也承认验证模型、扩大规模和缺乏标准化存在困难。她谈到了人工智能的日益广泛应用，指出 In Silico Medicine 公司利用人工智能发现了一种分子，该公司正在开发这种分子作为治疗特发性肺纤维化的吸入疗法。Traini引用了Sabine Häussermann发表的DDL2021年度演讲，该演讲涵盖了人工智能在呼吸医学中的许多方面，他赞同Häussermann关于人工智能的警告"rubbish in, rubbish out"（输入的垃圾数据，会导致输出的垃圾结果），并指出了与隐私和监管有关的其他问题。
最后，Traini 说："我真的认为，我们正试图审视临床前试验的方式......就好像人体是一个拥有 300 万块拼图的巨大拼图，而我们正在尝试一次只看一块，或者两块相互连接的拼图，. . . .我们现在可能需要转变工作方式，实际利用这些新颖的、技术先进的非临床试验，尝试把身体看成一个大拼图，即使它是一个非常复杂的拼图"。
在Traini 的演讲之后，阿斯利康公司的何塞-桑切斯（José Sánchez）发表了题为 "数据科学和人工智能对制药业的影响 "的演讲，概述了人工智能的工作原理以及如何在药物开发中发挥作用，包括生成靶点和提高临床试验效率。"人工智能在所有可能的领域都在进步，不仅仅是在药物开发方面，......而且它的进步速度非常非常快，而围绕它的伦理发展却不一定与之同步"。
二、新颖的制剂策略
DDL2023新兴科学家奖获得者、慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的奥利维亚-默克尔在演讲中介绍了她在吸入递送 RNA 方面的工作，提供了一个人工智能辅助开发的例子。默克尔介绍了她开发的纳米载体，这种纳米载体可将 siRNA吸入并传递给T细胞，从而下调GATA-3的产生，GATA-3是 "炎症交响乐团的指挥（the conductor of an orchestra of inflammation）"，可减少细胞因子的产生。她介绍了利用体外模型进行转染和毒性研究，以及利用聚乙烯亚胺纳米载体制作siRNA的喷雾干燥纳米微粒干粉制剂的情况。
由于最初的纳米载体不可生物降解，她正致力于利用低聚精胺设计一种可生物降解的纳米载体。在这一过程中，她利用分子动力学（MD）模拟评估了一系列具有不同尺寸、不同阳离子侧链和疏水侧链比例的两亲材料。她解释说，MD 模拟有助于他们决定合成哪种材料，以用于制剂人工智能的训练和验证。她报告说，在肺纤维化患者肺部进行的体外测试中，一些由此产生的 siRNA 制剂已证明能有效下调胶原蛋白的生成。
默克尔最后说，她认为人工智能和非动物模型在吸入RNA疗法的配方开发中将发挥更大的作用，这种疗法在未来也将发挥更大的作用。
其他几位发言人也介绍了与有关向肺部递送 RNA 的项目。在新型制剂和工艺技术会议上，根特大学的 Koen Raemdonck 介绍了利用阳离子两亲药物 (CAD) 和表面活性蛋白 B (SP-B) 吸入递送 siRNA 和 mRNA 的可能性。Hovione 公司的里卡多-贝莱斯（Ricardo Velez）在帕特-伯内尔青年研究员奖会议上发表了题为 "利用雾化脂质纳米颗粒加强 mRNA 的肺部递送 "的海报。
在海报展上，约有半打海报也与 RNA 递送有关，Intertek 在展览中宣传了其在吸入生物制剂（包括基于 DNA 的疗法）开发方面的专长。
其他关于生物制剂的吸入和鼻腔给药的演讲包括莫纳什大学（Monash University）的克里珊-塞缪尔（Chrishan Samuel）关于 "基于干细胞疗法的鼻内给药作为治疗肺部疾病的一种新兴方法 "的讨论；2017年新锐科学家奖获得者弗朗西斯卡-布蒂尼（Francesca Buttini）关于 "乳酸菌干粉吸入剂作为抑制肺部菌群失调中铜绿假单胞菌生长的有效工具 "的演讲；阿尔加维大学的Joana Pinto da Silva介绍了她使用喷雾干燥槐豆胶制成的微颗粒将细菌裂解物递送到肺部的情况，Pinto da Silva的博士生导师Ana Grenha在2022年DDL会议上就各种多糖在吸入制剂中的可能用途发表演讲时提到了这项工作。
哥本哈根大学的 Hanne Nielsen 介绍了她的工作，即比较使用脂质聚合物固体颗粒和基于透明质酸的生物聚合物软纳米凝胶的抗生素制剂，前者可扩散到黏液或生物膜中。Insmed 公司（前 Aradigm 公司）的 David Cipolla 介绍了 "克服肺部给药障碍的制剂和化学策略"，并介绍了一些案例研究，包括使用原药（如曲普瑞斯替尼棕榈酸酯吸入干粉 (TPIP)）和脂质体制剂（包括脂质体环丙沙星和脂质体阿米卡星）。帕尔马大学的 Eride Quarta 介绍了 "丘比特项目 "的最新工作情况，谈到了用于治疗慢性心力衰竭的吸入纳米微粒模拟肽的早期开发，意大利新创公司 NanoPhoria 正在推进这项工作。
来自比萨大学的 Chiara Migone 介绍了她将依诺昔酮配制成治疗急性呼吸窘迫综合征的吸入疗法的工作。由于目前市场上用于治疗充血性心力衰竭的注射用珀凡烯酮在雾化时不够稳定，Migone 转而使用环糊精作为稳定剂，从而首先制成了吸入溶液，然后又制成了吸入用干粉制剂。
与 RDD Europe 2023 一样，鼻腔粉末制剂也受到了关注。布莱顿大学的艾莉森-兰斯利（Alison Lansley）发表了题为 "鼻腔给药粉末的黏附性和细胞毒性 "的演讲，比较了羟丙基甲基纤维素、果胶、羧甲基纤维素和胶体微晶纤维素的特性。与 TFF 制药公司合作开发鼻腔干粉疫苗的万通医药公司展示了两张与其鼻腔干粉设备有关的海报。干粉吸入器制造商 Iconovo 在展会上推广了其 ICOone 鼻腔装置。
三、环境问题
近年来，包括 DDL2022 在内的许多 OINDP 会议都花了大量时间讨论定量吸入器可能改用全球升温潜能值（LGWP）较低的抛射剂的问题，而 DDL2023 会议则讨论了已经在进行中的过渡问题，科学会议中只有少数几个会谈重点讨论了新抛射剂。
Kindeva Drug Delivery 公司的 Hossain Chizari 发表了题为 "一种多物理场理论和 CFD 方法，用于预测 USP-IP 几何形状内的低 GWP pMDI 喷雾特性 "的演讲，YY Ong 讨论了与 Kindeva 合作开展的关于使用不同抛射剂的溶液型定量吸入器产生的二丙酸倍氯米松颗粒体外溶解速率的研究。Ong 报告说，研究发现 HFA134a、HFO1234ze(e) 和 HFA152a 吸入器产生的颗粒在尺寸和形态上存在差异，这可能导致溶出率的微小差异，其中 HFA134a > HFO1234ze(E) > HFA152a。
与最近的 OINDP 会议一样，Honeywell（生产 HFO1234ze(e)）和 Koura（Orbia）（生产 HFA-152a）这两家 LGWP 生产商是主要赞助商，并在展览上回答了有关其产品的问题。最近宣布与Honeywell合作开发使用Honeywell Solstice Air HFO1234ze(e) 的定量吸入器的 Recipharm 推广了其 LGWP 抛射剂服务，最近宣布与 Koura 合作的 Kindeva Drug Delivery 也推广了其 LGWP 抛射剂服务。包括 Aptar Pharma 和 RxPack 在内的设备制造商也宣传了与 LGWP 抛射剂有关的专业知识。
除了在肺部给药中使用 LGWP 抛射剂外，DDL2023 还包括与肺部毒素和病原体给药有关的环境问题讲座。来自维也纳大学的 Lea Ann Dailey 带来了一场名为 "Have impinger, will travel!"的讲座，她在讲座中介绍了一个旨在测量海雾可吸入部分中是否存在微塑料的项目。
继戴利之后，欧洲呼吸学会（ERS）环境与健康委员会主席、哥本哈根大学的佐拉娜-安德森（Zorana Anderson）在题为 "气候变化、空气污染及其对人类（肺部）健康的有害影响 "的演讲中也谈到了空气中微粒的威胁，她概述了空气污染日益严重的威胁及其对整个身体而不仅仅是肺部的影响。
莱布尼茨肺病中心和吕贝克大学的托马斯-古特曼介绍了有关尘埃携带病原体风险的研究，数据显示了撒哈拉尘埃携带的微生物对佛得角群岛居民健康的影响，并深入探讨了细菌如何与尘埃颗粒结合。
四、帕特-伯内尔青年研究员奖（The Pat Burnell Young Investigator Award）
所有入围帕特-伯内尔青年研究员奖的研究都集中在非临床试验方法或新型配方方面。其中两位入围者展示了有关模型的研究成果：阿尔伯塔大学的斯科特-塔文尼尼（Scott Tavernini）介绍了他的研究成果："使用简化的区域沉积和药代动力学方法预测吸入药物的全身暴露"，赫特福德大学的阿迪尔-艾哈迈德（Adeel Ahmed）介绍了 "利用灌注微生理系统开发Calu-3屏障和气道平滑肌组合模型"。
其余三位入围者介绍了制剂方面的研究。其中两人与 CDMO Hovione 公司有关：里卡多-贝莱斯（Ricardo Velez）展示了题为 "使用雾化脂质纳米颗粒增强 mRNA 的肺部递送 "的海报，帕特里夏-亨里克斯（Patricia Henriques）则被评为本年度弗吉尼亚大学 RDD Peter R. Byron 研究生优秀奖的获得者，她展示了题为 "用于鼻腔递送的无定形喷雾干燥微颗粒 "的海报：应对溶解性挑战，同时瞄准系统性鼻腔吸收 "的海报。
第五名入围者、比萨大学的布鲁内拉-格拉西里（Brunella Grassiri）发表了题为 "开发抗烟曲霉肺部感染的含镓铁载体肺部制剂"的海报。Grassiri 讨论了“利用微生物营养脆弱性的非常规策略”，即吸入镓-铁载体复合物配方，该复合物具有“特洛伊木马作用机制”，其中铁载体“掩盖”了镓的存在。她解释说，这种新型制剂的作用原理是用 GA3⁺ 取代微生物代谢所必需的铁3⁺，而感染部位对铁的需求量特别大。在回答听众的提问时，Grassiri 说，体内和体外测试都证明了 GS1 除了对烟曲霉菌有活性外，还对铜绿假单胞菌有活性。主持人本-福布斯（Ben Forbes）问她将采用哪种配方（雾化或干粉），Grassiri回答说，两种配方都应该采用，因为每种配方对不同人群都有用。
五、获奖者
在 12 月 7 日晚的颁奖仪式酒会上，布鲁内拉-格拉西里（Brunella Grassiri）被宣布为帕特-伯内尔青年研究者奖（Pat Burnell Young Investigator Award）获得者。最佳学术海报奖由格罗宁根大学的 Lara de Jong 获得，她的海报题目是 "吸入式左旋多巴干粉制剂对帕金森病患者发作的治疗效果"。最佳行业海报奖由阿斯利康公司的 Gerard Masdeu 获得，他的海报题目是 "复杂药物制剂中蛋白质的固态降解"。
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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