中国粉体网讯 日前欧洲药典(Ph.Eur.)委员会(EPC，European Pharmacopoeia Commission)在第174届会议上通过了修订后的通论2034和2619，其中包括一段解释Ph.Eur对于亚硝胺杂质的控制方法。
通论2034的药用物质Substances for pharmaceutical use，在“生产”下增加了一段关于N-亚硝胺的内容：“由于许多N-亚硝胺被归类为可能的人类致癌物，因此负责制造人类药物活性物质的制造商，需要评估在整个制造过程和储存过程中N-亚硝胺形成和污染的潜在风险。一旦风险得到确认，制造商应尽可能减少N-亚硝胺的产生，例如通过修改制造工艺来实现，并应实施合理有效的控制策略，来检测和控制这些杂质。制造商可以参照通用章节2.5.42：活性物质中的N-亚硝胺。”
Pharmaceutical preparations(通论2619)在亚硝胺的章节中增加了关于N-亚硝胺的类似段落：“由于许多N-亚硝胺被归类为可能的人类致癌物，除了仅供兽医使用的产品和未经许可的药物制剂外，医药产品（medicinal products）制造商应评估在其整个生产过程和保质期中，N-亚硝胺形成和污染的潜在风险。如果风险得到确认，制造商应尽可能减少N-亚硝胺的存在，例如通过修改制造工艺，并且必须实施控制策略来检测和控制这些杂质。制造商可以参照通用章节2.5.42：活性物质中的N-亚硝胺”。
药物中N-亚硝胺类杂质的生成途径
药物原料药生产过程中采用的起始原料、试剂、催化剂、溶剂、中间体以及被污染的设备和试剂都有可能造成亚硝胺类杂质的生成。此外，药物制剂制备中采用的辅料以及药物因储存条件而发生的氧化、分解等反应也会在药物中引入亚硝胺类杂质。
国内外对N-亚硝胺类基因毒性杂质的规定
《欧洲药典》》及美国食品药品监督管理局（FDA）均明确规定了部分基因毒性杂质的限度。我国国家药典委员会于2019年1月23日发布了《关于<中国药典>2020年版四部通则增修订内容的公示》，新增内容“遗传毒性杂质控制指导原则审核稿”，指导药物基因毒性杂质的分类和控制，该指导原则现已新增至《中国药典》2020年版四部通则9306。
欧洲药典关于亚硝胺杂质分析的2.5.42通则
欧洲药典委员会设定的关于亚硝胺杂质分析的2.5.42通则，应被视为一个分析工具箱，它提出了三种分析亚硝胺杂质的手段（GC-MS、LC-MS/MS和GC-MS/MS）。重要的是包括使用不同仪器，满足欧洲及其他地区许多质量控制实验室的不同需求。为支持新通过的关于活性物质中 N-亚硝胺杂质分析的通则（2.5.42）的实施，已经建立了七种参考标准品[N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）、N-亚硝基-N-甲基-4- 氨基丁酸 (NMBA)、N-亚硝基二异丙胺 (NDiPA)、N-亚硝基乙基异丙胺 (NEiPA) 和 N-亚硝基二丙胺 (NDPA)]，可从欧洲理事会药品和医疗保健质量 (EDQM，European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare) 获取。
药物中N-亚硝胺类基因毒性杂质的检测
亚硝胺类杂质在多种药物中的最低允许限度远低于0.03%，常规杂质分析方法检测灵敏度低、耗时长，难以满足其检测需求。如何灵敏、快速地检测众多药物中N-亚硝基类杂质并确定其在药物中的精确含量是控制药物中N-亚硝胺杂质，保证用药安全是制药行业十分关心的问题。随着质谱技术的发展，色谱技术（液相色谱、气相色谱等）联用质谱检测器，具有高分离效能、高灵敏性等优势，成为药物中极微量N-亚硝胺类杂质分析的首选。
质谱与气相色谱或者液相色谱的联用技术是药物中微量杂质检测值得信赖的技术。色谱技术借助色谱柱强大的分离能力将待检测化合物与其他干扰基质分开，质谱检测器具有的高灵敏度和高选择性，则实现了对微量物质的准确定性和定量，从而被广泛应用于杂质的检测，特别是色谱与三重四极杆质谱（或四极杆质谱）的联用是最常采用的定量检测方法。此外，四极杆/静电场轨道阱质谱仪凭借着高灵敏度、高分辨率也越来越来地被应用到药物微量杂质的检测中，为亚硝胺类杂质的检测提供了另一种检测途径。
参考来源：
Dr.Yi Yang：欧洲药典委员会修订亚硝胺杂质通论
孔璇.药物中N-亚硝胺类基因毒性杂质检测方法的研究进展
于颖洁.药物中N－亚硝胺类杂质的检测方法研究
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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