中国粉体网讯 8月23日，鲁南制药集团首个被美国FDA批准的制剂瑞舒伐他汀钙片ANDA完成生产、检验，首批订单750万片启程发运美国。
瑞舒伐他汀钙片是一种选择性羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，鲁南制药集团生产的瑞舒伐他汀钙片于2008年被中国NMPA批准上市；2016年荣获国家科技进步二等奖，2021年获美国FDA批准。
（图片来源：鲁南制药集团）
刘建军在《瑞舒伐他汀钙片的制备与质量考察评价》中提到，在研制初期，对湿法制粒、干法制粒及直接压片三种不同制备方法进行了对比，发现只有直接压片工艺所制备的样品批间均一性良好，药物溶出曲线接近原研药。湿法制粒工艺所制备的样品，在前5min时的溶出过快；而干法制粒工艺的片子硬度较低，与原研制剂的属性相差较大。
粉末直接压片技术
1962年，药剂学家Milosovitch首次将直接压片定义为一种工艺，通过此种工艺，将活性物质和制剂的粉末混合物直接压入均匀填充的冲模腔中制成片剂，而无须进行例如湿法制粒或干法制粒的预处理。进行粉末制片剂的过程中，为了保证片剂质量整体均匀不存在明显重量差异，提高片剂的机械强度和含量均一度，粉末必须具有良好的流动性、压缩性和相容性。
粉体技术在直接压片中的应用要点
一些公司开始使用直接粉末片剂技术进行产品研发，但由于产业化阶段存在的问题，导致大规模生产无法实现。造成这种现象的主要原因是对直接压片技术的内涵和复杂性缺乏足够的认识和理解，原料药和辅料的粉末状态所需的内部控制参数无法制定，不能有效将原料药，尤其是高剂量药物性质进行深入研究。粉体技术通过粉末状态影响粉末直接压片，主要包含4个方面：
（1）可压性
大多数原料药材自身都不具备可压性，因此必须充分考虑填充剂黏合剂系统的稀释潜力。首先，在正常片剂压力下，设计用于直接压片的配方应压片到硬度较高的片剂。由于小剂量片剂中含量较低，通常需要以较低的剂量直接压片，一般情况下成型效果良好，绝大多数此类添加剂可根据需要使用，强调药品分布的均匀性和活性物质的均匀性，当片剂中的药物比例较高时，活性物质的性质、辅料补充剂的类型和用途需要有针对性的评估和控制。对于活性物质来说，研究粒径和结晶对压力的影响是非常重要的。
（2）流动性
粉末流动性是粉末挤压过程中一个非常重要的黏结因素，它直接影响材料的填充稠度，此外，流动性在材料的储存、运输和混合中起着重要作用。在产品生产过程中，粉末的流动性直接关乎产品质量，如重量差异、含量一致性、生产方法等，材料利用率，生产周期如混合时间、压片速度等。粉末的流动性必须是粉末在理想条件下达到设备某些部位的能，这包括片剂的所有制造过程，如储存、运输、混合、进料等。总的来说，粉末的小颗粒尺寸决定了直接压片比湿法制粒更明显的流体问题，这对压片机的生产能力以及产量提出了更高的要求。
（3）含量均一性
由于兼容性问题，直接压片混合物很容易出现迁移分层，其次，混合物水分的减少也会导致静电电荷和颗粒的聚集分散。此外，原料药和辅料之间的粒度和密度差异也将导致分层重组，尤其是在压片机的漏斗和进料部分。理想的辅料必须具有一定的粒度，粒径必须分布在与原料药粒径相对应的小范围内，并储存一定量的细颗粒，以确保大活性颗粒或填料之间的空隙可以被小颗粒填充。此外固体原材料和辅助材料的混合顺序也在某种程度上造成了分层问题。
（4）润滑敏感性
就润滑敏感性而言，粉末混合物比颗粒混合物更加复杂。在进行实际制片过程中，为了让颗粒以及粉末具有良好的流动性，需要填入一定量的润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁等，从而压制过程中获得流动性好的颗粒或粉末。实际操作中需要事先将其他材料提前混合充分，然后与润滑剂混合。润滑剂不得在高速撇渣器中与直接压缩的粉末混合物混合。此外，必须严格控制润滑剂颗粒的原始状态。
小结：
大多数固体药物制剂根据需要进行颗粒化，以提高粉末的性能，并满足产品质量和成分的要求。当药物的粒径大小、结晶形态等不适合粉末直接压片时，可通过适宜的技术手段，如可通过粉碎、重结晶、喷雾干燥、冷冻干燥等方法改变药物粒径大小、形态等特性，以获得更好的流动性和可压性。粉体技术在直接压片中的应用已经取得了一定进展，粉末直接压片技术在不久的将来会得到更多的推广与应用。
参考来源：
1、齐鲁网闪电新闻：国际化提速！鲁南制药集团首批制剂出口美国
2、刘建军.瑞舒伐他汀钙片的制备与质量考察评价
3、刘春平，全向阳等.粉末直接压片法概述及其应用思考
4、徐伟.粉体技术在直接压片中的应用探讨
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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