中国粉体网讯 一次性使用技术（Single-use Technology，简称SUT）经过三十年余年的发展，已经涵盖了整个生物制药工艺过程的各个操作单元，从上游细胞培养到下游纯化，直至最终灌装。
与传统反复使用的不锈钢系统相比，一次性使用系统具有操作灵活、安全性高、缩短生产周期和降低初期投入成本等优势，最大限度地满足监管部门对制药企业降低交叉污染风险和减少清洁验证方面不断提高的要求。
图1 典型一次性灌装系统工艺流程图
制剂灌装工艺包含半成品配制，终端除菌过滤，无菌传输和无菌灌装分配。一次性灌装系统是经过预验证、预安装和预灭菌的无菌传输单元，包含一次性配液袋、储液袋、高位缓冲袋、抛弃式囊式过滤器、灌装管路、一次性无菌连接器、断开器及一次性灌装针等组件。
终端除菌过滤
《药品生产质量管理规范》附录除菌过滤技术及应用指南规定：过滤器位置设计时应考虑有菌气体或液体的释放，并且根据产品批量、管路长度、安装和灭菌方便性等，确认过滤器安装的区域和位置。
过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行测试并记录。除菌过滤器使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。
若采用一次性过滤系统且需进行使用前完整性测试或与冲洗，在设计上需额外考虑如下因素：上游连接管路的耐压性、下游的无菌性、下游能提供足够的空间（比如安装除菌级屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水。
无菌灌装背景环境
生物制剂的无菌灌装生产必须在Class100（ISO5，Class A）环境下进行，根据背景环境的不同，通常可以将灌装机所处的局部环境分为层流LAF(Laminar Airflow)、限制进入屏障系统RABS(Restricted Access Barrier System, Open or closed)和隔离器Isolator。
ORABS为开放式限制进入屏障系统，是目前最常采用的灌装屏障。其配置了玻璃门金属框架和干预手套，顶部配有静压箱提供单向垂直气流，顶部送风由底部排出，通过B级背景回风。
图2 开放式限制进入屏障
随着隔离器Isolator技术的日趋成熟和生产人员对风险意识的加强，隔离器得到普及应用，其所处的背景环境为C级或D级洁净区，生产过程中所有人员操作和物料/工具的传递均不能破坏系统密闭性。隔离器使用前需要用VHP进行自动净化，且需要验证可重复性和可控制性。
图3 隔离器
无菌传输系统
无菌传输系统贯穿于整个无菌灌装生产工艺中，穿墙跨级别转运系统是一种常用工具。相比较传统方式会涉及到大量清洁、灭菌等步骤，采用一次性跨级别穿墙系统可以更安全更便捷地解决该问题。整个系统通过一个不锈钢通道和预灭菌一次性组件实现多管路流体的无菌传输，满足多种工艺需求。
图4 无菌传输系统
如何在隔离器中实现快速将物品（药液、铝塑盖、胶塞和工具等）转移到受控环境中或从受控环境中转移出去，RTP（Rapid Transfer Port，快速转移接口）是一个理想的选择。RTP系统包含两个部分：α端口和β端口。α端口安装在隔离器门上，处于常闭密封状态；而用于转移物品的β端部件包含一个法兰、密封件和门，分为不锈钢转运桶、塑料转运桶和一次性转运袋三种类型。β端部件与α端口连接后，操作人员通过手套从隔离器内部将RTP门打开，再将预灭菌的物料转移至隔离器内部，整个过程保证与外界的隔离。
图5 RTP （Rapid Transfer Port），快速转移接口
无菌灌装袋
一次性无菌灌装袋包括高位缓冲袋、灌装管路和灌装针等组件。高位缓冲袋是灌装过程中的药液暂存袋，通过挂称上的称重传感器反馈蠕动泵启停，实现不断补液、维持平稳的液面高度和进液压力，最终保证良好的灌装精度。
灌装管路包含泵前进液管、泵管和泵后出液管，其中泵管特指在灌装泵（即蠕动泵）内挤压的一部分软管，是决定灌装精度的一个重要因素。每个灌装泵通常有两道辊轮，每道辊轮由4-8个滚子组成，每根泵管分别经过一道辊轮，形成一个通道，最后两根软管汇聚成一个通道，通过两个通道的波峰波谷叠加来抵消脉冲。灌装袋出液方式也是影响灌装精度不稳的一个因素，常用的船式和八爪鱼式可以满足均匀地分液。另外倒梯形袋体设计，可以最大化减少药液浪费。
图6 灌装管路示意图
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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