中国粉体网讯 在药物研究领域，由于纳米技术的不断渗透和影响，引发了药物领域一场深远的革命，从而出现了纳米药物这一新名词。在药剂学中，一般将纳米粒的尺寸界定在1~1000nm。纳米颗粒可分为两类：纳米载体和纳米药物。纳米载体是指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球、聚合物胶束等。
纳米药物则是指直接将原料药物加工成纳米粒，实质上是微粉化技术的发展。药物微粉化后与常规药物相比颗粒小、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强，因此具有许多常规药物不具备的优点。在介绍药物微粉的众多制备方法之前，我们先来看看微粉化药物有哪些优势。
一、微粉化药物的优势
1、改善口服制剂的药物溶出度，提高生物利用度
药物的吸收度受药物在吸收部位的溶出速度所支配。对于许多水溶性较差的药物而言，由于具有较差的溶解度和较低的溶解速率，影响了其在体内的吸收，使得这些药物的生物利用度较低。目前很多新开发研究的药物都因为水溶性差的问题影响了其在临床上的应用。现在也开发出了很多的技术用于改善药物的溶出度，如将药物制备成固体分散体、降低药物粉体的结晶度、药物粉体的微粉化、药物包含技术等多种改善药物溶出度的技术。
其中药物粉体颗粒的微粉化是一种快速有效的改善药物溶出度，提高生物利用度的技术。药物微粉化后可以增加药物的比表面积，增大药物的溶出速率，提高吸收速率，从而提高生物利用度。
2、靶向和定位释药
药物靶向性是指药物能高选择地分布于作用对象，从而增强疗效，减少副作用。纳米粒在体内有长循环、隐形和立体稳定等特点，这些特点均有利于药物的靶向，是抗肿瘤药物、抗寄生虫药物的良好载体。
3、药物控释
控制释放给药系统，是指通过物理、化学等方法改变制剂结构，使药物在预定时间内主动按某一速度从制剂中恒速释放于作用器官或特定组织，并使药物浓度较长时间维持在有效浓度内的一类制剂，即具备缓释、控释两大特性。这两种特性可克服普通制剂的“峰谷”现象，使体内药物浓度保持平稳，减少给药次数，提高药效和安全度。
微粉化药物要实现缓释，延长体内的循环时间，可通过表面修饰来改变微粒的表面性质，以达到长循环的效果。微粉颗粒表面的亲水性与亲脂性将影响到微粉颗粒与调理蛋白的吸附结合力的大小，从而影响到吞噬细胞对其吞噬的快慢。
二、微粉化药物的制备方法
1、气流粉碎法
气流粉碎法是用高速气流来实现干式物料超微粉碎的方法。原料经过粗粉碎、细粉碎后进入气流粉碎机进行超微粉碎。利用高速的超音速气流使固体物料加速，通过粉碎室内的粉碎喷嘴，喷射超音速气流，使粉碎物料在气流高速冲击以及粉料互相撞击下达到粉碎的目的。在上升气流的作用下被粉碎物料进入分级室进行分级，分级后粗颗粒返回粉碎室继续粉碎。
气流粉碎机
图片来源：深圳市信宜特科技有限公司
文君等采用气流粉碎法提高格列美脲片的溶出度。研究比较了格列美脲原料微粉化前和微粉化后的粒径大小及与参比制剂的溶出曲线相似性。结果显示，微粉化前的原料D50为20.2μm，粒度范围为0.3～90.0μm，溶出曲线与参比制剂不相似；而微粉化后的原料D50降至1.0μm，粒度范围收窄至0.1～5.8μm，溶出曲线与参比制剂相似。
2、球磨法
球磨法是将药物分别和一些亲水性辅料混合，然后在球磨机中研磨一定时间，可得合适粒度的粉体。球磨法的主要工作原理是靠一个旋转的筒体，带动筒体内装入的各种材料和形状不同的研磨介质（如棒、球等）相互冲击和研磨使物料粉碎。影响粉碎效果的关键问题是球磨机中有效区内颗粒被捕获的情况。
徐成等采用球磨粉碎法制备了罗红霉素微粉化分散片。罗红霉素疏水性强，为促进溶出介质进入粒子间隙，该研究在微粉化后的原料中加入了可溶性辅料乳糖作为载体共同粉碎，以促进粉碎后的罗红霉素充分分散。结果显示，粉碎后的罗红霉素乳糖混合物的粒度最小可达0.1μm，制备得到的分散片极大地改善了溶出度。
3、超声波粉碎
在超声作用下，使液体中的固体颗粒或生物组织等破碎，这种过程叫超声粉碎。超声粉碎主要是利用超声波在介质中传播的超声空化效应及机械作用复合而实现的。主要表现为超声在液体介质中传播时，由于产生了疏密区，而负压力可在介质中产生很多空腔，这些空腔随振动的高频压力变化而膨胀、爆炸，真空腔爆炸时产生瞬时压力可达到几千个乃至上万个大气压，如此大的冲击力，在真空腔局部爆炸时能把周围的物质颗粒振碎。另一方面，由于超声波在液体中传播时产生剧烈的振动作用，使物质产生高速运动，从而相互碰撞或与器壁相互碰撞而击碎。
4、高压均质技术
高压均质机由高压泵和均质阀两部分组成，作用原理是原料被高压泵导入可调缝隙的均质阀，瞬间失压的物料以极高的流速喷出，碰撞在阀组件之一的碰撞环上，产生剪切、撞击和空穴3种效应，达到细化和均质的作用。许多研究表明，高压均质机较传统的高速搅拌机、超声波仪、乳匀机等制备的纳米制剂中微粒粒径较小，且粒度分布均匀和稳定性好。
超高压均质机
图片来源：上海东华高压均质机厂
高压纳米均质机
图片来源：朗灏孚纳米科技（上海）有限公司
5、喷雾干燥技术
喷雾干燥技术是从料液中获得超微干粉料的一种较好的方法。其基本原理是利用雾化器将一定浓度的料液喷射成雾状液滴，落入一定流速的热气流中，使之迅速干燥，获得粉状产品。常用喷雾器有3种类型：压力式喷雾器、气流式喷雾器、离心式喷雾器。其中压力式喷雾器应用较多。采用喷雾干燥技术可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，缩短粉料的制备过程，也有利于自动化、连续化生产，是制备优良超微粉的有效方法。
6、喷雾冷冻干燥技术
喷雾冷冻干燥（spray freeze drying，SFD）最早见报道于1994年欧洲专利，主要联合喷雾冷冻和冷冻干燥两种技术。它的主要过程为：利用特殊设计的雾化器把需要干燥的液体雾化成为细小的雾滴；通过低温气体或者液体把上述的雾滴快速冷却和冷冻，形成冻结的粉末，再对上述冻结粉末进行干燥，最终获得超细粉末状微粒，一般小于5μm，有些可达到纳米级。
目前喷雾冷冻干燥已经有成熟的技术，从实验室小规模设备到较大规模的设备都已经研发，并且利用某些固体冷却剂能够在一定程度实现连续自动生产。SFD技术为改善难溶物性药物的溶出和低脂溶性和高透膜性类药物的体内生物利用度提供了很好的解决办法，也为开发生物制剂和吸入给药制剂提供了一级技术手段。目前该技术还没有像喷雾干燥技术一样能够在工业中实现大规模的生产，主要的限制因素是昂贵的冷却剂和干燥时所要达到的较低压力难以得到解决。
7、超临界流体技术
超临界流体（supercritical fluid，SCF）拥有许多一般溶剂所不具备的特性，如密度、溶剂化能力、粘度、介电常数、扩散系数等物理化学性质随温度和压力的变化十分敏感，即在不改变化学组成的情况下，其性质可由压力来连续调节。超临界流体微粉化制备技术是利用改变压力来调节体系的过饱和度和过饱和速率，从而使溶质从超临界溶液中结晶或沉积出来。由于这种过程在准均匀介质中进行，能够更准确地控制结晶过程，因此可以获得平均粒径很小的细微粒子，而且还可控制其粒度尺寸的分布（PSD）。目前，超临界流体微粉化制备方法主要有超临界溶液快速膨胀（RESS）技术和超临界流体抗溶剂（SAS）技术等。
（1）超临界溶液快速膨胀（RESS）技术
RESS制备技术利用了溶质的溶解度随SCF密度变化的关系。当从超临界状态迅速膨胀到低压、低温的气体状态，溶质的溶解度急剧下降，这种转变使溶质迅速成核和生长成为微粒而沉积。所生成微粒的性质可通过压力、温度、喷嘴口径大小以及流体喷出速度等来调节。在RESS过程中，溶质直接溶解在超临界流体中然后被喷淋到收集腔中，只要能形成SCF溶液的溶质-溶剂体系，都可进行RESS过程。
（2）超临界流体抗溶剂（SAS）技术
SAS制备技术的基础是许多物质可溶解于有机溶剂而不溶解于高压流体或超临界流体，同时，高压流体或超临界流体在许多有机溶剂中的溶解度很大，从而使这些有机溶剂发生体积膨胀，使其内聚能明显降低，溶剂的溶解能力降低，导致该溶质结晶析出。膨胀后的液体与常压下的液体相比，具有更高的扩散系数和更低的粘度。SAS法制备的结晶中，溶剂的含量比传统法得到的要少得多，大大提高了结晶的纯度。高压流体或超临界流体起到抗溶剂作用。在抗溶剂过程中，析出产物的粒度和晶型可由体系的压力、温度以及高压气体的溶解速度等来控制。
8、液相沉淀法
液相沉淀法是将液相状态下的微观粒子凝聚析出超细粒子。根据过程有无化学反应发生，可采用二分法将其分为反应沉淀法和非反应沉淀法。反应沉淀法是借助液相反应物之间的化学反应，生成难溶单质或化合物超细粒子；非反应沉淀法是指通过物理过程，提高溶液的过饱和度，使溶质快速析出的方法。在制备有机超细药物粒子时通常快速地将含有目标物的溶液注入到另一种溶解性较差的溶剂中，由于环境的突变使有机分子产生沉淀生成有机纳米颗粒。由于液相沉淀法能精确控制产品化学组成，可用于合成单一或复合化合物粒子，操作简单，生产成本低，应用非常广泛。
9、水溶液蒸发沉积技术
水溶液蒸发沉积（EPAS）是新近开发的一种药物微粉化制备技术。EPAS是利用快速相分离过程来制备水不溶性药物纳米或微米颗粒。首先将药物溶解在低沸点的有机溶剂中，然后将溶液通过雾化器喷淋到含有亲水性稳定剂或表面活性剂的具有一定温度的水相溶液中，形成水相分散体系，剧烈的雾化导致含药物分子的有机溶剂微滴在水相溶液中快速蒸发，形成药物溶质高的过饱和度，导致药物分子快速成核。由于有机溶剂的蒸发，雾化微滴的体积明显缩小，同时，水相中的亲水性稳定剂或表面活性剂竞相扩散、聚集到药物颗粒表面，阻止颗粒进一步长大。
10、聚合反应法
聚合反应是以单体和相应的助剂为原料，在表面活性剂胶束形成的微型反应器中进行的反应，是制备纳米药物载体的一类常用方法。聚合反应法主要包括乳液聚合和界面聚合等。用乳液聚合和界面聚合技术制备药物微粉时，由于必须引入催化剂和单体，容易形成有毒残留。
11、微乳化反应法
用来制备药物粉体的微乳液往往是W/O型体系，常有4种组分组成：表面活性剂、助表面活性剂、有机溶剂和水溶液。微乳液法制备的特点在于，粒子表面包裹一层表面活性剂分子，使粒子间不易聚结；通过选择不同的表面活性剂分子可对药物颗粒表面进行修饰，并控制微粒的大小。
用微乳化方法制备药物微粉时，其技术关键是：第一，选择一个适当的微乳体系。为了选定合适的微乳体系，必须在选定组分后研究体系的相图。第二，选择适当的沉淀条件以获得分散性小、粒度均匀的超细微粒。要研究影响微粒生成的各种因素，这些因素有：水和表面活性剂的浓度、相对量，试剂的浓度以及微乳中水核的界面膜的性质等，尤其是水和表面活性剂的相对比例。第三，选择适当的后处理条件以保证超细粒子聚集体的均匀性。选择适当的后处理条件，尤其是灼烧（活化）条件以得到粒度均匀的聚集体是很重要的。
12、结晶法
其原理是利用混合物中各组分在某种溶剂中的溶解度不同，或在同一溶剂中不同温度时的溶解度不同，而使它们分离的技术。通常只有同类分子或离子才能有规律地排列成晶体，所以结晶过程有很好的选择性。通过结晶，溶液中的大部分杂质会留在母液中，再经过过滤、洗涤等就可得到纯度高的晶体。结晶过程成本低、设备简单、操作方便，在生物合成产品的精制中应用十分广泛。
13、微胶囊法
微胶囊技术是指利用天然的或合成的高分子材料将固体、液体或气体囊于其中，形成直径几十微米至上千微米的微小容器的技术。微小容器被称为微胶囊，器壁被称为壁材或壳材，而其内部包覆的物质则称为心材或囊心。其外形取决于囊心物的性质和囊材凝聚的方式，可以呈球状实体或平滑的球状膜壳形、葡萄串行、表面平滑或折叠的不规则结构等各种形状。
随着新材料的不断出现，到目前为止，微胶囊化的方法已将近200种，但还没有一套系统的分类方法。目前人们大致上将其分为：物理法、物理化学法和物理机械法。微胶囊化方法选择的依据主要是生产要求的粒子平均粒径、心材及壁材的物理化学特性、微胶囊的应用场合、控制释放的机理、工业生产的规模及生产成本等。目前适用于工业大规模生产的方法主要有：锐孔-凝固浴法、喷雾干燥法、凝聚相分离法以及流化床喷涂法等。
小结
超细颗粒特别是纳米粒子的研究，已经成为当今高新技术中一个热门研究领域。物质经过微粉化处理后表面性质发生变化，比表面积大大增加，并显示出一些特殊的物理化学性质。控制药物颗粒的尺寸可以提高其生物活性，减少治疗剂量，改善药物输送系统和降低药物毒副作用。与大颗粒相比，微粉化微细颗粒的溶解速率更快，饱和溶解度更高，附着性更强，胃肠道壁对其的吸收率也更高，并且能以更快的速率分散到血液里，在一定程度上达到靶向用药的目的。总体而言，药物微粉化制备技术具有广阔的发展前景。
参考来源：
王志富：难溶性药物微粉颗粒的制备及其性能表征，北京化工大学
闫俊锋：布洛芬微粉化的研究，天津大学
陈鹏、张小岗：微粉化技术提高水不溶性药物溶解度，中国人民大学
薛晶，等：原辅料及制剂处方工艺对口服固体制剂溶出行为的影响，中国食品药品检定研究院
秦军、顾晓娟：药物超细微粒制备技术的概述，南京军区第八一医院
（中国粉体网编辑整理/平安）
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