一、3D打印与制药
中国粉体网讯 3D打印技术最早起源于19世纪末，在1980年代初期得以发展和推广。我国是从1990年代以后才开始研究3D打印技术的，但是发展极为迅速，在近20多年的历程中，已从实验室研究逐步走向工程化、产品化，目前已被应用于航天、建筑、机械制造、医疗药品与器械以及食品加工等领域。
3D打印作为制药领域应用的新兴制造技术，根据工作原理不同，可分为黏结剂喷射式、材料挤压式、熔融沉积成型式、喷墨打印式等。由于制药行业对材料的安全性和稳定性有很高的要求，因此制药领域较为常用的3D打印技术以黏结剂喷射式、材料挤压式、喷墨式等类型为主。2015年由黏结剂喷射式3D打印技术制备的左乙拉西坦速溶片成为第一款被FDA批准上市的3D打印药物，同时拉开了这种新型制造技术药物制剂研究的序幕。
二、3D打印技术制药相关的材料
热塑性丝材、光敏树脂、金属粉末、碳纤维、石墨烯等。在组织工程领域中尤以骨组织工程材料应用较多，包括天然骨材料、天然高分子材料、合成高分子材料、医用生物陶瓷材料等，其中医用生物陶瓷材料是骨组织工程中应用较多的材料，包括β-磷酸三钙和羟基磷灰石等。
3D打印制药工艺
三、3D打印制药技术分类
3.1、粉液粘结型3D打印
粉液粘结型3D打印技术是最有可能实现批量生产的打印方式。打印机工作原理，首先铺粉辊以适当的速度向前铺粉，同时混轴也在逆前进方向自身转动。这样可以将粉料更均匀的铺在粉床上，然后打印头按照计算机设计好的路径以精确的速度，将打印液或含药打印液喷射到粉床上，完成这一过程后打印平台即粉床下降一定高度，铺粉辊重复铺粉，打印头重复喷射。如此反复，按照"分层制造、逐层叠加"的原理制备出所需产品。未喷射打印液区域的粉末，可作为打印成品的支撑材料。在随后的产品后处理过程中进行回收再利用。
该技术与传统湿法制粒技术相似，对原辅料性质没有苛刻的要求，只要药物混粉在暴露环境下的稳定性良好、原辅料粒径适中(一般小于100 um)，流动性满足铺粉要求即可。
优点：在室温条件下即可完成,且可供选择的材料多，与传统制药工艺相比，较易生成多孔结构，在药物可控释放方面和增强药剂生物利用度方面具有一定优势，且较适用于粉体药物。
缺点：药物的组成成分不宜太多，对黏结剂的粒度、成型性和安全性要求较高。过程中会大量浪费粉末，但可设置回收装置减少浪费。
3.2、熔融沉积成型打印
一种新颖的多功能制造技术，原理是将载药高分子材料熔化并由微细热熔喷嘴喷出，在计算机软件控制下按设计参数沉积在操作台或已固化材料上，逐渐形成有特定轮廓的3D药物。
优点：技术具有低成本、药物均匀度高、操作简单和机械性能优良。
缺点：其局限于热塑性聚合物，对于所有热处理或需要热处理的药物，其稳定性不佳,精度较低。
3.3压力挤出成型打印
起初多用于软组织支架的制备，因其打印环境温和、打印速度较快,逐渐应用到药物制剂领域。其原理是原辅料粉末和黏合剂混合均匀后制成半固体(凝胶或龋剂)，通过程序控制挤出于操作台上，最终获得3D打印药片。
优点：常温下即可完成，载药量较高(达90%)，在单个片剂中能实现多种释放模式。
缺点：制备出的药物硬度低、脆碎度高，打印分辨率受喷嘴尺寸限制，半固体通过喷嘴的流动状态亦难以控制。
四、3D打印技术在制药方面的应用与成果
4.1、3D打印技术在新药开发阶段
传统药物研究命中率很低，花费巨大，成效却往往难以令人满意。如何以最小的成本、最短的时间来确定合适的候选药物尤为重要。3D打印技术的出现给这个急待解决的问题带来了希望，它可以研发小剂或一次性的配方甚至药物，加快药物开发过程。例如，人们可以使用熔融沉积建模(FDM)制造一系列反应容器，并对使用的RepRap打印机进行修改，以合并液体为处理组件，然后将液体试剂分配到反应容器中，根据相关设定程序，在一定条件、一定温度、一定时间进行小规模的简单化学反应。
4.2、3D打印技术在速释与缓控释以及植入剂性能提升方面的突破
3D打印技术具有空间分布精确、释药精准和药物剂量个性化等优势，可以弥补传统制药技术的不足。以粉液粘结型3D打印技术为例，它在制备速释制剂、缓控释制剂和植入剂等几种常见剂型中优势明显。
4.2.1、速释制剂速释制剂吸收好、起效快、生物利用度高、患者依从性好，但传统的制备工艺主要是压片法、冷冻干燥法和湿法制粒压片等，这些传统制备手段工序复杂、成本高，往往也无法满足迅速崩解、溶出和良好的机械性能等条件。3D打印原理为粉液粘结，层层叠加，无需压片直接成形，所以成品具有很高孔隙率，这些空隙形成毛细管通道，遇水迅速吸收，实现快速崩散。这是3D打印特有优势，同时程序简单、操作灵活方便。
4.2.2、缓控释制剂缓释制剂可以在减少服药次数，用药总剂量的同时保持平稳的血药浓度，避免峰谷现象，提高长期用药患者的依从性、降低用药的不良反应。
4.2.3、植入剂植入式给药相对于传统给药剂型具有定位给药、不良反应少、用药次数少和提高治疗效果等优点。一般植入剂的制备方法是将药物与赋形剂经一定工艺制备固体控释制剂。植入剂所用的辅料应具有生物相容性，可用生物降解材料，也可用不能生物降解材料(如硅橡胶)，无法降解的材料在预定时间后应取出。传统的制备方法有直接灌装法、溶剂浇铸法、压膜成形法和熔融成形法等。这些制备方法的缺点是无法精确控制植入剂的内部结构，所以对疗效的发挥有一定的影响。而用3D打印可实现多种材料精确成形和局部微细控制，得到具有复杂精细的内部腔室结构的装置，从而对药物释放行为进行控制。
4.3、3D打印技术在制作药物复合材料方面
药物复合材料，临床上普遍使用的药物或与具有良好生物相容性与降解特性的生物材料相结合体，如：有治疗效果的药物与某些材料结合制成的支架或其他剂型。
运用3D打印技术可将药物与材料结合，实现药物联合用药，制成具有特定释放速率的剂型，从而更好的应用于临床。选取临床用药疗效确切的西药、中药和金属元素及离子，通过3D打印技术制成药物复合材料，不仅可以起到局部用药、缓释长效的治疗效果，对中医药领域来说还可以实现个性化给药，可控制药物剂量，符合中医因人因病施治的原则，促讲了药物产业技术和应用领域的发展。
4.3.1、中药复合材料将具有药物活性的中药粉未或其提取物单体、有效部位与具有良好生物相容性的骨修复材料结合制成支架，用于骨缺损的治疗，或通过3D打印技术制成某种剂型，提高药物在体内释放速率。已成功的药剂有，鹿角粉、淫羊藿苷、速效救心丸、灵芝多糖、瓜萎及黄芪多糖等。
4.3.2、西药复合材料将西药与具有良好生物相容性的材料相结合制成具有一定治疗作用的支架或其他剂型，统称为西药复合材料。按适应证主要分为4类，以其中一类简单举例：3D打印胃内漂浮片剂，与传统剂型相比，胃滞留药物递送系统延长了胃滞留时间，带来了显著益处，包括延长药物保留时间、明确药物持续释放曲线、具有恒定的血浆药物浓度、增加患者依从性、提高药物生物利用度等。适用于在胃肠道或肠液中不稳定，或在肠道中溶解性差的药物。
4.3.3、金属元素及离子复合材料与可降解的聚合物和陶瓷相比，生物可降解金属(如镁、铁、锌、锰具有更高的机械强度，近年来受到了很大的关注R%。镁离子已被证明可增加人成骨细胞活力，促进其增殖、黏附，还可增强碱性磷酸酶活性，促进成骨细胞分化基因的表达。可生物降解的Fe合金可促进骨组织再生而不会引起并发症，是3D打印合成骨移植物的良好候选者。
小结：鉴于3D打印技术在缓控释制剂方面应用优势，我们有理由相信，随着3D打印技术的不断升级，未来大批的中老年病人有望服用到医生根据其病情制备的个性化缓控释制剂。这尽可能地提高药物负载率、延长药物释放活性，减少老年人服药次数，提升药品的顺应性。另外，这些制剂对于婴幼儿用药也同样适用，可有效减少服药次数，对于保障儿童用药安全和缓解家长与医生压力都十分有益。
参考来源：
刘长青 王海霞 李正 宋新波 王苹丨3D打印技术在中药创新研制与应用方面的研究进展
杨梦汝 宋丽 龙璇 崔蔚 曾庆源丨3D打印技术在心血管药物制剂中的应用研究进展
侯婧霞 王聘 魏晨旭 林上阳 陈志鹏 李伟丨3D打印药物复合材料在生物医学中的应用
陈如心 王增明 韩晓璐 刘中成 郑爱萍丨粉液粘结型3D打印技术原理及在固体药物制剂中的应用与面临的挑战
赵莹莹丨3D打印技术在药物发展中的应用
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