中国粉体网讯 自去年年底在中枢神经领域高达87亿美金的并购后，制药巨头艾伯维再次重金出手！
2024年4月16日，专注长效缓释制剂技术的法国制药公司Medincell宣布，其已与艾伯维签订协议，以3500万美元首付款、最高19亿美元（约138亿人民币）的开发和商业里程碑费用、以及若干特许权使用费的条件，与艾伯维共同开发和商业化六款长效制剂。
由于想象力不如轻易掀起治疗革命的创新药，高端制剂这种基于已知分子、从制药工程化入手的创新方式，在很长一段时间里不太引起资本关注。
公开资料显示，Medincell诞生于本世纪初，从成立到上市用了足足15年，至今仅一款长效针剂产品获批。
此次吸引到艾伯维的入局，离不开其长期的技术积累，且如今全球范围内研发押注胜率越来越低，Medincell这类主攻复杂制剂技术的公司正在吸引更多目光。
在国内，也有一批以绿叶、丽珠等为代表的长期耕耘复杂制剂的玩家。
本文试图梳理复杂制剂开发，复杂在哪、难点何在？这是一门什么样的生意？国内各企业在这个赛道上处于何种身位，谁又能接住这一波“泼天的富贵”？
复杂制剂领域国内玩家盘点
所谓的高端复杂制剂，是一类基于“载药体系”改良的产品，包括脂质体、微球、微晶/纳米晶、胶束等。
把药开发成“长效制剂”的产品有不少，比如很多心血管及糖尿病的缓释/控释剂型，但是能形成技术平台、并不断复制创新制剂产品的不多，这需要公司长时间战略性地投入，海外“大厂”已经通过业绩释放、收购动作等验证了长效制剂产品的潜力与价值，国内则仍处于寡头竞争阶段。
绿叶制药：头部玩家，又一中美双报大品种将至
在国产高端制剂玩家中，无论是平台管线，还是国际布局，老牌药企绿叶制药算是头部企业，近年的成果算是独一份的。
作为一家依靠紫杉醇脂质体打开局面的公司，绿叶早在本世纪初就介入高端创新制剂领域。
通过自研和并购双轮驱动，公司目前已形成了一套全面的长效制剂技术平台，在微球、脂质体、透皮释药等技术方向均有成果落地：
基于微球平台开发的利培酮缓释微球注射剂，于去年年初叩开FDA的大门，并通过CSO的模式开始商业化布局；其去年6月获批的戈舍瑞林微球，商业化授权交给百济神州，并于年底成功进入国家医保目录。
值得一提的是，绿叶在今年2月公告称，其自主开发的帕利哌酮长效针剂（LY03010）在美国NDA审评进程中的专利挑战获得成功，意味着这一剑指40亿美元市场的产品，有望提前至今年在美获批上市。
两款冲击FDA的长效针剂产品，聚焦精神分裂症，结合其他聚焦阿尔茨海默病（利斯的明多日透皮贴剂）、帕金森症（罗替高汀微球）、抑郁症（若欣林）等领域的产品，均采取的国内外同步开发的策略，不难看出绿叶在中枢神经领域的深耕布局。
随着Rykindo在美国一年多的投石问路，叠加LY03010获批上市，绿叶将在海外中枢神经赛道火力全开。
2. 丽珠集团：2款已上市微球战绩不俗
公司在借助自身的微球技术平台已经开发出8款在研产品，覆盖肿瘤、生殖以及中枢神经领域。其首款获批的亮丙瑞林微球2009 年上市后，累计销售额接近75亿元；去年5月9日，醋酸曲普瑞林微球（1个月）上市申请获得批准。两款商业化产品均聚焦肿瘤领域。
3. 圣兆药业、博恩特：仿制先锋
北交所上市企业圣兆药物，2023年9月其多柔比星脂质体通过一致性评价，获得上市批准。公司以此为基础，往微球等长效缓释技术发展，目前正在开发利培酮、艾塞那肽等多款经典药物的微球制剂。
2004年成立的北京博恩特药业，于2009年公司成功推出注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球，尽管也是仿制药注册路径，但彼时已是填补国内市场空白的存在。目前公司以此为基础，向其它治疗领域的微球制剂慢慢延伸。
高壁垒技术、高临床价值的另一种解法
事实上，高端制剂从开发到生产到临床再到监管，每一环都是难以逾越的坎。
以微球为例，这是一类基于聚酯类高分子材料为载体的药物载体，注射后通过聚合物降解以达到药物缓慢而稳定的释放效果，可以大幅延长药物半衰期，减少用药次数，长时间保证血药浓度，改善患者依从性以及血药浓度波动带来的问题。
然而，微球的制备和检测设备缺乏，且该类产品从小试到商业化生产难以线性放大，需要长时间摸索，对原料和时间成本都是考验；此外，微球对工艺要求非常高，且需无菌操作，这除了提高制备过程的成本之外，也给监管带来挑战。
要打通这一链路，需要大量的人才和实践，以及整个产业链的协同发展。
不过，只要技术成熟、打通链路，上述开发难点也就成为企业的技术壁垒。从产品经营策略角度来看，长效制剂也能延长一款产品的生命周期，强生多款帕利哌酮长效针剂就是典范。
创新胜率下滑后，重新权衡投入与产出
长效针剂在给药周期、释药方式等方面的创新，确是当前很多疾病的临床刚需，这一点尤见于精神类疾病。
这类疾病通常治疗周期长，一旦断药极易复发，这对患者的规律治疗和照护提出极高要求。而长效制剂通过减少用药次数、延长药物作用来提高依从性，同时减少就医频次、降低医疗负担。
据动脉网报道，针对精神分裂症这一疾病，不少发达国家使用长效制剂的比例达到80%以上。
需要指出的是，高端制剂的“开发难”是工程化的问题，而创新药物背后涉及的新分子、新机理，则依赖于生命科学里突破。
前者可以靠大量时间和人力去迭代，而后者靠的是基础研究的突破；换句话说，前者的问题解决确定性是有的，而后者通常需要一点运气。
过去几年，生命科学里诞生了以四大组学为代表的技术革命，带动了创新药的整体发展，也吸引了无数的资金和人才竞相涌入。而复杂制剂这种工程学层面的问题，则明显缺少吸引力。
而如今，创新的果实即将被阶段性的摘完。德勤最新的关于药物创新回报率报告显示，截至2022年，TOP20 MNC的研发效率再一次创下历史新低，降至1.2%。这意味着从机理和分子层面去探索创新的临床解决方案，赔率越来越高。
因此，各大制药公司也在逐步转变创新产品供给方式。
除了艾伯维，吉利德、阿斯利康、强生等MNC均有复杂制剂产品布局，其中不乏年销量超过10亿美元的大单品——如醋酸戈舍瑞林缓释植入剂峰值一度超10亿美元；武田的亮丙瑞林微球2021年销量达15亿美元；强生的帕利哌酮长效针剂在2022年则卖出40亿美元……
小结
过去几年，高端制剂相比全新分子，被认为是“保守”。这种观点背后，其实是对临床价值的忽视。
创新本无高下之分，只要能解决广泛未被满足的临床需求，就是走在正确的道路上。
随着国内高端制剂行业更多成果落地，加上技术平台的持续积累与周期的更迭，如同曾经沉寂二十年的Medincell一样，国内企业也会迎来属于自己的高光时刻。
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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