中国粉体网讯 近日，上海——绿叶制药集团宣布，其在研新药——注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球（LY01005）用于治疗乳腺癌的上市申请已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心受理。LY01005用于治疗前列腺癌的新药上市申请也在中国处于审评阶段。继瑞欣妥®（注射用利培酮微球（II））作为中国首个自主创新微球制剂在华获批上市之后，LY01005有望成为全球唯一的戈舍瑞林微球制剂，这是绿叶制药在微球技术领域的研发实力与工业化水平的又一验证。
（图片来源：绿叶制药官网）
肿瘤需要较长时间的治疗且一般较难治愈，目前主要有手术、放化疗或者靶向药物治疗等方式。微球制剂是近年来发展的一种新型剂型，一般可通过皮下或肌肉注射给药，其优势主要体现在延长药物作用时间，进而提高患者总体依从性。那么微球制剂中的缓释微球(microspheres，MS)是什么？缓释微球是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的粒径尺寸大小分布在5～250μm之间的球状实体。
制备微球制剂膜材的选择：
可生物降解材料由于具有在特定条件下可以降解并被人体吸收代谢的特性，因而广泛应用于微球制备的膜材选择上。按照来源可以对可生物降解材料分为三类：天然来源的高分子聚合物、半合成的高分子聚合物以及人工化学合成的高分子聚合物。
天然来源的高分子聚合物来源广泛并且造价低廉，大部分为多糖和蛋白等，应用较为广泛的有壳聚糖、淀粉、海藻酸盐、明胶、白蛋白等。天然来源的高分子聚合物往往杂质较多，在微球生产中难以建立质量标准。
半合成高分子聚合物主要是指纤维素及其衍生物，包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素及其衍生物等。该类材料黏度大，一般可以溶解于热水，但在有机溶剂中的溶解性并不好，由于分子中存在较多的羟基，所以功能化修饰位点较多。
人工化学合成聚合物主要是指聚酯、聚酸酐、聚磷腈、聚磷酸酯、聚酰胺等。这些合成的高分子聚合物的聚合与纯化工艺较为成熟，可以严格保证注射级别的辅料质量；并且可以根据目标需要，合成不同黏度、分子量的高分子聚合物。在人工合成的高分子聚合物中，聚酯类共聚物聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）是一种同时被美国FDA和欧洲EMA批准可以用于临床注射用辅料级别的高分子聚合物。
缓释微球制剂的制备方法：
一般要根据所选择芯材与膜材的理化性质、临床期望治疗周期、给药途径等综合考虑进行选择。目前常用的制备方法如下。
乳化-溶剂挥发法：该方法由于其简单易控的操作步骤成为目前微球制备最常用的方法之一。首先，将膜材（高分子聚合物）与芯材（药物）溶解或混悬于分散相中，随后与其互不相溶的连续相乳化形成乳液，再除去分散相中的挥发性溶剂，使高分子聚合物在药物周围析出形成微球的方法。
喷雾干燥法：喷雾干燥法中，溶解药物与高分子聚合物的分散相与连续相乳化得到的乳液通过喷雾雾化器，溶剂迅速挥发，乳滴形成微球进入收集器。喷雾干燥法过程简单、成本低廉，且易于规模化、连续化生产，目前已经广泛应用于各大药企。另外，通过对干燥室进出口温度的调整可以制备不同形态的微球，从而改变微球释药行为。
相分离法又称为凝聚法：是指药物溶液与聚合物溶液形成乳液后，再加入一种对上述聚合物不溶的溶剂，通过降低溶液中高分子聚合物的溶解度而引起相分离制备微球的方法。相分离法对于亲水性或疏水性的药物都可以进行包埋。并且，可以通过调节聚合物浓度以及盐浓度对微球粒径进行调控。
微流控液滴技术：微流控是一种在物理、化学、工程学、微加工与生物技术等基础上发展起来的在微（纳）米尺度下的物质传递、动量传递、热传递中的新兴技术。通过微流控液滴技术，可以对微尺度流体精确控制，进行微球、微胶囊的制备。微流控技术适用于亲/疏水性药物的制备，连续相与分散相通过芯片或毛细管的通道与操控，分散相可以被剪切成均匀的液滴分散于连续相中，即形成乳滴。
超临界流体技术：超临界流体技术制备微球是指在超临界流体存在的环境下，有机溶剂迅速除去，膜材过饱和析出而快速固化成球的方法。与传统制备方法相比，超临界流体技术工艺条件相对温和，微球包埋率高，有机溶剂残留量少，适合热敏性药物以及挥发性药物的包埋。
水凝胶模板法：水凝胶模版法是利用凝胶的溶胶－凝胶可转换的物理特性，用预先制作好的硅模板为母模板制作出不溶于有机溶剂的水凝胶模板，在模板中加入乳化的聚合物药物溶液，待聚合物药物溶液中溶剂挥发后，溶解水凝胶模板，得到药物微球。
喷墨打印技术：喷墨打印技术是近年来出现的一种制备不同几何形状微球的新方法，通过高压泵，墨水流（通常为包含药物与高分子材料的溶剂）以匀速通过50-80pm的孔洞，通过压电晶体或加热，墨水流分解成微滴。随着3D打印技术的发明与应用，喷墨打印技术制备微球也得到了更好的发展，在三维结构上对微球进行复杂结构的设计与制备，可以实现对其呈球或释药机理的精确研究。
快速膜乳化技术：快速膜乳化器的工作原理是通过乳化法制备粒径大于膜孔孔径的预乳液，随后利用外部压力将预乳液快速通过尺寸大小可选择的微孔膜，形成粒径均一的乳滴；一般重复操作3～5次后，即可得到粒径均一的乳液，乳液固化后即可得到粒径均一可控的载药微球。快速膜乳化技术耗能低，条件温和，易于放大，近年来已应用于缓释微球制剂的研发上并得到了广泛的认可。
热熔挤出研磨法：是将药物同聚合物或其他辅料进行熔融混合，得到均匀分布原料药的PLGA条块状产品，再对此产品进行研磨，得到颗粒状微球。可通过控制熔融温度和研磨条件来调整微球药物分布状态和粒径大小。
小结：
微球制剂作为一种新型的药物运输系统，对于肿瘤的诊断及治疗均有重要作用，其可有效释放药物使其发挥作用，并驱动癌症发生转移，抑制癌症的发展。随着技术的进步，对微球制剂生产设备及产品的的要求会越来越高。制备粒径可调整性更强、物理稳定性更好的微球制剂，且可大规模工业化生产可能是微球制剂技术今后发展方向之一。
参考来源：
1、绿叶制药官网：绿叶制药创新制剂戈舍瑞林微球乳腺癌新适应症上市申请获受理
2、郝林坤.注射用替格瑞洛缓释微球临床前研究
3、石秀江. 控释缓释微球制剂在肿瘤治疗中的研究进展
4、中国粉体网：中国创新微球制剂打破国际垄断，一文揭开其神秘面纱？
5、李勋. 局麻药罗哌卡因缓释微球的制备和应用研究
6、李勋，韦祎等.缓释微球制剂的研究进展
7、韩宁娟，牛睿等.在药剂学中微球制剂制备方法研究
（中国粉体网编辑整理/青黎）
注：图片非商业用途，存在侵权告知删除
